老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者呼出氣冷凝液sTREM-1水平與肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)性研究

曹淼英 孫健 秦娥 陳曄鋒 沈巨信

[摘要] 目的 分析老年穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并肺動(dòng)脈高壓（PH）患者呼出氣冷凝液（EBC）及血清可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）水平及其與肺動(dòng)脈壓之間的相關(guān)性。 方法 選擇2017年6月～2018年5月在我院呼吸科門診及住院確診的老年穩(wěn)定期COPD患者132例，以肺動(dòng)脈壓力水平為分界，分為單純COPD組、輕度PH組和中重度PH組，測定三組患者的EBC及血清sTREM-1水平，并分析其與PH的相關(guān)性。 結(jié)果 輕度PH組、中重度PH組患者EBC及血清sTREM-1、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平高于單純COPD組（P<0.05）;中重度PH組患者EBC及血清sTREM-1、hs-CRP水平高于輕度PH組（P<0.05）;EBC及血清sTREM-1、hs-CRP水平與COPD患者的PH嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（P<0.05）。 結(jié)論 EBC中sTREM-1可能與COPD患者PH形成有關(guān)，EBC中sTREM-1可在一定程度上反映肺動(dòng)脈壓水平。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病;呼出氣冷凝液;肺動(dòng)脈高壓;sTREM-1

[中圖分類號(hào)] R563.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）19-0051-04

[Abstract] Objective To analyze the exhaled breath condensate（EBC） and serum soluble myeloid cell trigger receptor-1（sTREM-1） level in patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD） complicated with pulmonary hypertension（PH） and its relationship with pulmonary artery pressures. Methods The elderly patients with stable COPD who were diagnosed in the respiratory department in our hospital from June 2017 to May 2018 were divided into simple COPD group， mild PH group and moderate-to-severe PH group， with pulmonary artery pressure level as a boundary. The EBC and serum sTREM-1 level of the three groups was determined. Ant its correlation with PH was analyzed. Results The EBC and serum sTREM-1 level and high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP） in mild PH group and moderate-to-severe PH group was higher than that in COPD group（P<0.05）. EBC and serum sTREM-1 and hs-CRP in moderate-to-severe PH group was higher than that of mild PH group（P<0.05）. The levels of EBC and serum sTREM-1 and hs-CRP were positively correlated with the severity of PH in patients with COPD（P<0.05）. Conclusion sTREM-1 in EBC may be associated with PH formation in patients with COPD. sTREM-1 in EBC can reflect pulmonary arterial pressure to some extent.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Exhaled breath condensate; Pulmonary hypertension; sTREM-1

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一組以不可逆性氣流受限為特征的慢性炎性疾病，炎癥累及氣道、肺實(shí)質(zhì)以及肺血管，且常合并缺氧、內(nèi)皮功能損傷、肺血管重塑等，最終導(dǎo)致慢性肺源性心臟病、右心衰竭、呼吸衰竭、肺性腦病，故而導(dǎo)致較高致殘率及病死率[1]。呼出氣冷凝液（exhaled breath condensate，EBC）是近年來發(fā)展起來的、用于檢測氣道內(nèi)襯液體中炎癥及氧化應(yīng)激狀態(tài)的安全無創(chuàng)、簡單易行且可重復(fù)進(jìn)行的一種檢測技術(shù)[2]，但其檢測方法、檢測標(biāo)志物種類及參考范圍尚無明確標(biāo)準(zhǔn)。本研究通過分析老年穩(wěn)定期COPD患者EBC中可溶性髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1（souble triggering receptor expressed on myeloid cells-1，sTREM-1）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，探討sTREM-1、hs-CRP與肺動(dòng)脈壓力（PASP）之間的關(guān)系。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇于2017年6月～2018年5月在我院呼吸內(nèi)科門診及住院確診的老年穩(wěn)定期COPD患者132例。所有入選的COPD患者均需符合慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，同時(shí)需排除原發(fā)性PH、感染性疾病、哮喘、肺栓塞、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、急性心肌梗死、嚴(yán)重肝腎疾病、惡性腫瘤、血液病、嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病及近期手術(shù)患者。所有入選患者及其家屬均簽署知情同意書。依據(jù)2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)發(fā)布的肺動(dòng)脈高壓篩查診斷與治療專家共識(shí)[4]，當(dāng)PASP≥40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）時(shí)，即可認(rèn)為存在PH。將132例老年穩(wěn)定期COPD患者分為三組，單純COPD組（PASP<40 mmHg）43例，輕度肺動(dòng)脈高壓組（PASP40～60 mmHg）45例，中重度肺動(dòng)脈高壓組（PASP>60 mmHg）44例。三組患者年齡、體重指數(shù)等一般情況及肺功能檢查結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

1.2.1 呼出氣冷凝液收集保存? 采用自制EBC收集器進(jìn)行收集[5]。符合入組條件的老年穩(wěn)定期COPD患者門診就診當(dāng)天或入院24 h內(nèi)收集EBC。收集前患者休息15 min，漱口清潔口腔，常規(guī)帶鼻夾，通過咬口器平靜呼吸，收集器預(yù)冷20 min后收集呼出氣的冷凝物，持續(xù)20 min，融化后收集EBC 1～3 mL，在此期間患者如有唾液吐出或咳嗽則暫停收集以防污染。收集EBC樣品予離心后分裝，-80℃冰箱保存待檢。每次收集后取樣管用去離子水沖洗3遍高壓蒸汽滅菌待用。

1.2.2 EBC及血清炎癥因子水平檢測? 收集EBC，當(dāng)天空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5 mL，室溫血液自然凝固10～20 min，4000 r/min離心5 min，留上清置于2 mL Eppendor管中-80℃保存待測。采用雙抗體夾心ELISA法，在同一條件下檢測老年COPD穩(wěn)定期患者EBC及血清sTREM-1水平（sTREM-1試劑盒購自美國R&D公司），hs-CRP由我院生化實(shí)驗(yàn)室檢測。所有實(shí)驗(yàn)操作過程均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，三組數(shù)據(jù)間的比較用單因素方差分析（One-way ANOVA），兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。數(shù)據(jù)間的相關(guān)性分析采用Pearson直線相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者EBC及血清sTREM-1、hs-CRP水平的比較

輕度PH組、中重度PH組患者EBC及血清sTREM-1、hs-CRP水平均高于單純COPD組（P<0.05）;中重度PH組患者EBC及血清sTREM-1、hs-CRP水平高于輕度PH組（P<0.05），見表2。

2.2 肺動(dòng)脈高壓與EBC及血清sTREM-1、hs-CRP水平相關(guān)性

EBC及血清 sTREM-1水平與COPD患者PH嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.725，P<0.01;r=0.692，P<0.01），EBC及血清hs-CRP水平與COPD患者PH嚴(yán)重程度有正相關(guān)趨勢但不明顯（r=0.457，P<0.05;r=0.418，P<0.05）。

3 討論

COPD是一種以氣道慢性炎性病變?yōu)楹诵牡募膊6]，氣道炎癥主要以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD8+淋巴細(xì)胞為主，慢性炎癥與肺血管重塑有關(guān)[7]。PH是 COPD 的嚴(yán)重并發(fā)癥，平均肺動(dòng)脈壓力（mPAP）的高低與COPD嚴(yán)重程度密切相關(guān)，早期評(píng)估及預(yù)防PH可明顯改善COPD患者預(yù)后及降低死亡率。有研究表明，COPD患者氣流受限嚴(yán)重程度相似，而平均肺動(dòng)脈壓高于正常值者，其預(yù)期壽命將顯著縮短，且中度與重度氣流受限的患者平均肺動(dòng)脈壓大于18 mmHg，則可顯著增加其急性加重的風(fēng)險(xiǎn)[8]。EBC因其實(shí)時(shí)、無創(chuàng)、簡單易行等多種優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于COPD[9]、哮喘、肺癌、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、機(jī)械通氣等患者，檢測EBC中生物標(biāo)志物可協(xié)助肺部疾病的診斷、嚴(yán)重程度分析、療效的評(píng)估以及預(yù)后的判斷[10]。

sTREM-1屬于免疫球蛋白超家族成員，其選擇性地表達(dá)于中性粒細(xì)胞、成熟單核-巨噬細(xì)胞等髓樣細(xì)胞表面，其能協(xié)同Toll樣受體增強(qiáng)細(xì)菌感染所致的炎癥反應(yīng)。在感染過程中特異地釋放于血液、體液中，且與疾病嚴(yán)重程度存在一定相關(guān)性[11]，是感染性疾病的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一[12-13]。除了能在血漿、腦脊液、胸腹水、尿液、肺泡灌洗液、關(guān)節(jié)腔滑液甚至羊水中可檢測到sTREM-1，在部分非感染性疾病中也有表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)在急性胰腺炎、心臟驟停心肺復(fù)蘇術(shù)后、心臟及腹部的外科手術(shù)、燒傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病中sTREM-1 同樣有表達(dá)增高的現(xiàn)象[14-17]，這進(jìn)一步表明sTREM-1 的增高并不局限于感染而是與炎癥相關(guān)。早期大量研究表明，急性加重期COPD患者體內(nèi)sTREM-1升高的原因認(rèn)為與感染有關(guān)。Rohde G等[18]研究顯示，AECOPD患者血清sTREM-1水平較健康對(duì)照患者顯著升高，而且存在細(xì)菌感染證據(jù)的AECOPD患者sTREM-1較其他AECOPD患者更高。但近年研究認(rèn)為COPD穩(wěn)定期患者血清sTREM-1也有升高[19-20]，且與PH存在相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，輕度PH組、中重度PH組患者EBC及血清sTREM-1水平明顯高于單純COPD組患者（P<0.05），且PH越高，EBC及血清sTREM-1濃度越高。由此可見，高促炎因子在PH的發(fā)展過程中起著十分重要的作用，提示sTREM-1可以作為預(yù)測PH嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)。

hs-CRP是在白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子的刺激下主要由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)性蛋白，Garcia-Rio F等[21]研究發(fā)現(xiàn)，COPD組患者h(yuǎn)s-CRP水平明顯高于非COPD組，而且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。也有研究[22]發(fā)現(xiàn)，hs-CRP在一定程度上反映了PASP的水平，并且在COPD繼發(fā)PA形成機(jī)制中起重要作用。本研究發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD合并PA組患者的hs-CRP水平比無PA組患者高，同時(shí)，隨著肺動(dòng)脈收縮壓的升高，hs-CRP的水平有上升的趨勢，提示全身炎癥反應(yīng)可能與COPD合并肺動(dòng)脈高壓形成相關(guān)。

綜上所述，呼出氣冷凝液及血清sTREM-1水平與 COPD 患者PASP升高有明顯相關(guān)性，隨著動(dòng)脈收縮壓升高而升高。因PH直接測定的過程較為復(fù)雜，且創(chuàng)傷大，通過檢測 COPD 患者EBC及血清sTREM-1的水平以評(píng)估PH病變程度，及早采取有效措施，對(duì)于防止COPD患者后期并發(fā)肺心病、心力衰竭等具有積極的防御作用。

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（收稿日期：2018-10-24）