心臟再同步化治療后心功能恢復(fù)正常的預(yù)測(cè)因素分析

李娜，董穎雪，劉飛，李國(guó)草，Chandran Sadees Clarance，于曉紅，張榮峰，王楠，肖憲杰，尹曉盟，夏云龍，高連君

部分心力衰竭患者的心電圖上可表現(xiàn)出房室間及室內(nèi)的傳導(dǎo)延遲或束支阻滯，其中完全性左束支阻滯（CLBBB）的臨床意義尤為重要[1-3]。心臟再同步化治療（CRT）于20世紀(jì)90年代應(yīng)用于臨床，其有效性已得到眾多大型臨床研究的證實(shí)[4-5]。鑒于植入CRT手術(shù)操作復(fù)雜且治療費(fèi)用相對(duì)昂貴，因此術(shù)前對(duì)其預(yù)期療效進(jìn)行有效預(yù)測(cè)、合理篩選患者顯得至關(guān)重要。我們發(fā)現(xiàn)臨床中部分患者經(jīng)CRT后心功能可完全恢復(fù)正常， NYHA心功能可恢復(fù)至Ⅰ級(jí)且左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）恢復(fù)正常、左心室內(nèi)徑也恢復(fù)正常，其機(jī)制尚不明確，而針對(duì)此類患者的研究也相對(duì)較少。若CRT后心功能能夠恢復(fù)并維持正常，則提示此類患者的“心肌病”可能并非心肌本身病變，可能存在CLBBB引發(fā)心臟收縮功能受損的可能，是可以通過CRT治愈的，為將來更新臨床治療思路，包括希蒲系統(tǒng)起搏治療CLBBB引發(fā)的心力衰竭奠定基礎(chǔ)。本研究旨在分析CRT后心功能恢復(fù)正?；颊叩呐R床特征，尋找CRT后心功能恢復(fù)正常的預(yù)測(cè)因素。

1 資料與方法

研究資料：連續(xù)入選自2013年1月至2016年9月于我院心律失常中心首次植入CRT且隨訪資料完整的患者。入選患者符合2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）制定的CRT植入指征[6]。對(duì)所有研究對(duì)象的性別、年齡、合并疾病情況、心力衰竭相關(guān)生化指標(biāo)、心電圖特點(diǎn)、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、雙心室電極距離及雙室電極位置等資料采用回顧性研究。定義真性CLBBB為在CLBBB基礎(chǔ)上QRS時(shí)限≥140 ms （男性）或≥130 ms（女性）；QRS波在V1導(dǎo)聯(lián)的呈Qs形或r波振幅＜ l mm而呈rS形，aVL導(dǎo)聯(lián)的q波振幅＜l mm；QRS波 在Ⅰ、aVL、V1、V2、V5、V6等 導(dǎo)聯(lián)中至少有兩個(gè)或兩個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)存在切跡或頓挫[7-8]。至少隨訪24個(gè)月，評(píng)估所有研究對(duì)象的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)[如左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心房?jī)?nèi)徑及LVEF等]、心電圖特點(diǎn)（QRS時(shí)限變化）以及心功能狀態(tài)。CRT后心功能恢復(fù)正常定義為CRT 后6個(gè)月NYHA心功能Ⅰ級(jí)，LVEF≥50%，且左心室舒張末內(nèi)徑恢復(fù)正常（≤50 mm）且穩(wěn)定1年以上。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，采用連續(xù)性校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)；等級(jí)計(jì)數(shù)資料采用秩和檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 65例患者的一般特征

70例患者成功植入CRT，5例未能完成隨訪，余65例患者完成隨訪，平均隨訪（37.4±17.6）個(gè)月。其中女性23例（35.4%），平均年齡（62.6±8.5）歲。術(shù)前具有心肌梗死病史者14例（21.5%），有擴(kuò)張型心肌病病史者40例（61.5%），有高血壓史者6例（9.2%）；慢性心房顫動(dòng)病史者12例（18.5%），有室性心動(dòng)過速病史者19例（29.2%）。

65例患者中，44例患者CRT后有應(yīng)答，應(yīng)答率67.7%。隨訪期內(nèi)，所有患者中共6例經(jīng)CRT后心功能恢復(fù)正常，發(fā)生率9.2%；非真性CLBBB的患者共53例，1例患者心功能恢復(fù)正常，發(fā)生率1.8%；真性CLBBB患者共12例，5例患者心功能恢復(fù)正常，發(fā)生率41.7%。

2.2 心功能恢復(fù)正?；颊吲c未恢復(fù)正?；颊叩呐R床特征比較（表1）

與未恢復(fù)正常患者比較，心功能恢復(fù)正常患者的心力衰竭病史短、真性CLBBB患者比例高、左心房?jī)?nèi)徑小、右心室電極位于心尖部的較少，且術(shù)后QRS時(shí)限明顯縮短（P均＜0.05）。

2.3 CRT后心功能恢復(fù)正常的預(yù)測(cè)因素分析（表2）

在所有CRT后的患者中，經(jīng)Logistic分析后篩選所得部分指標(biāo)與心功能恢復(fù)正常與否存在顯著相關(guān)性，并進(jìn)一步行多因素Logistic回歸分析顯示，真性CLBBB是CRT后心功能恢復(fù)正常的預(yù)測(cè)因子（OR=12.452，95%CI：3.235～36.682，P=0.012）。

2.4 CRT應(yīng)答患者中心功能恢復(fù)正常與心功能未恢復(fù)正?；颊叩呐R床特征比較（表3）

表1 CRT后心功能恢復(fù)正?；颊吲c心功能未恢復(fù)正常患者的臨床特征比較

表1 CRT后心功能恢復(fù)正?；颊吲c心功能未恢復(fù)正?；颊叩呐R床特征比較

注：CRT：心臟再同步化治療；CLBBB：完全性左束支阻滯；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；#：以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示

年齡 (歲) 65.5±6.9 60.2±12.2 0.309女性[例 (%)]3 (50.0) 20 (33.9) 0.486心力衰竭病史 (年)# 1.5 (0.48,4.0) 5.4 (3.0,9.5) 0.030體重指數(shù) (kg/m2) 22.5±3.9 24.7±3.7 0.179 CLBBB[例 (%)]6 (100) 40 (67.8) 0.098真性CLBBB[例 (%)]5 (83.3) 7 (11.9) ＜0.001術(shù)前QRS時(shí)限 (ms) 171.7±9.5 156.0±30.4 0.221術(shù)前與術(shù)后QRS時(shí)限差 (ms) 31.3±19.9 9.5±4.5 0.045心房顫動(dòng)病史[例 (%)]0 (0) 12 (20.3) 0.221室性心動(dòng)過速病史[例 (%)]0 (0) 19 (32.2) 0.098高血壓病史[例 (%)]0 (0) 6 (10.2) 1.000心肌梗死病史[例 (%)]1 (16.7) 13 (22.0) 0.761擴(kuò)張型心肌病病史[例 (%)]5 (83.3) 35 (59.3) 0.249血肌酐 (μmol/L) # 72.5 (50.8,84.0) 81.0 (65.0,95.0) 0.137腎小球?yàn)V過率 (ml/min) 123.4±25.4 103.4±32.0 0.144 B型利鈉肽 (pg/ml) # 793.0 (557.9,1824.5) 990.2 (205.1,2825.3) 0.284紅細(xì)胞分布寬度 (%) 13.5±1.1 14.1±1.3 0.309術(shù)前超聲心動(dòng)圖指標(biāo)左心室射血分?jǐn)?shù) (%) 31.7±8.0 27.8±8.4 0.295左心室舒張末期內(nèi)徑 (mm) 60.7±5.8 66.6±7.7 0.079左心房?jī)?nèi)徑 (mm) 39.3±2.9 45.6±6.2 0.019中度及以上二尖瓣反流[例 (%)]2 (33.3) 23 (39.0) 0.785術(shù)前NYHA心功能分級(jí)[例 (%)]0.452 II級(jí) 1 (16.7) 3 (5.1)III級(jí) 3 (50.0) 30 (50.8)IV級(jí) 2 (33.3) 26 (44.1)藥物治療[例 (%)]AECI/ARB 6 (100) 54 (91.5) 0.406 β受體阻滯劑 6 (100) 56 (94.9) 0.524利尿劑 4 (66.6) 50 (84.7) 0.260醛固酮受體拮抗劑 5 (83.3) 48 (81.4) 0.905地高辛 1 (16.7) 18 (30.5) 0.478電極距離 (mm)左前斜45° 65.4±8.5 53.6±5.2 0.071右前斜30° 49.1±7.3 37.5±7.0 0.874右心室電極位置[例 (%)]心尖部 0 (0) 26 (44.1) 0.036室間隔部 5 (83.3) 33 (55.9) 0.194流出道 1 (16.7) 0 (0) 0.092左心室電極位置[例 (%)]側(cè)壁 6 (100) 56 (94.9) 0.524心尖部 0 (0) 3 (5.1) 1.000

表2 CRT后心功能恢復(fù)正常的預(yù)測(cè)因素分析

表3 CRT后44例應(yīng)答患者中心功能恢復(fù)正?；颊吲c心功能未恢復(fù)正常患者的臨床特征比較

表3 CRT后44例應(yīng)答患者中心功能恢復(fù)正?；颊吲c心功能未恢復(fù)正常患者的臨床特征比較

注：CRT：心臟再同步化治療；CLBBB：完全性左束支阻滯；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；#：以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示

年齡 (歲) 65.5±6.9 62.4±10.2 0.477女性[例 (%)]3 (50.0) 11 (28.9) 0.304心力衰竭病史 (年)# 2.5 (0.48,4.0) 6.0 (2.9,10.0) 0.041體重指數(shù) (kg/m2) 22.5±3.9 24.7±3.8 0.199 CLBBB[例 (%)]6 (100) 29 (76.3) 0.181真性CLBBB[例 (%)]5 (83.3) 6 (15.8) 0.001術(shù)前QRS波時(shí)限 (ms) 171.7±9.5 161.5±32.1 0.448術(shù)前與術(shù)后QRS時(shí)限差 (ms) 31.3±19.9 14.0±7.7 0.150心房顫動(dòng)病史[例 (%)]0 (0) 6 (15.8) 0.573室性心動(dòng)過速病史[例 (%)]0 (0) 13 (34.2) 0.088高血壓病史[例 (%)]0 (0) 4 (10.5) 1.000心肌梗死病史[例 (%)]1 (16.7) 10 (26.3) 0.612擴(kuò)張型心肌病病史[例 (%)]5 (83.3) 24 (63.2) 0.045血肌酐 (μmol/L) # 72.5 (50.8,84.0) 81.0 (73.5,92.5) 0.090腎小球?yàn)V過率 (ml/min) 123.4±25.4 101.5±31.4 0.113 B型利鈉肽 (pg/ml) # 793.0 (557.9,1824.5) 889.8 (198.3,2404.5) 0.259紅細(xì)胞分布寬度 (%) 13.5±1.1 14.1±1.5 0.295術(shù)前超聲心動(dòng)圖指標(biāo)左心室射血分?jǐn)?shù) (%) 31.7±8.0 24.7±6.5 0.022左心室舒張末期內(nèi)徑 (mm) 60.7±5.8 68.4±10.1 0.077左心房?jī)?nèi)徑 (mm) 39.3±2.9 45.4±6.0 0.022中度及以上二尖瓣反流[例 (%)]2 (33.3) 18 (47.4) 0.521術(shù)前NYHA心功能分級(jí)[例 (%)]0.353Ⅱ級(jí) 1 (16.7) 1 (2.6)Ⅲ級(jí) 3 (50.0) 19 (50.0)Ⅳ級(jí) 2 (33.3) 18 (47.4)藥物治療[例 (%)]AECI/ARB 6 (100) 35 (92.1) 0.625 β受體阻滯劑 6 (100) 37 (97.4) 0.874利尿劑 4 (66.6) 31 (81.6) 0.400醛固酮受體拮抗劑 5 (83.3) 31 (81.6) 0.918地高辛 1 (16.7) 16 (42.1) 0.234電極距離 (mm)左前斜45° 55.4±8.5 48.6±5.4 0.440右前斜30° 40.1±7.3 38.6±6.5 0.802右心室電極位置[例 (%)]心尖部 0 (0) 18 (47.4) 0.028室間隔部 5 (83.3) 20 (52.6) 0.158流出道 1 (16.7) 0 (0) 0.136左心室電極位置[例 (%)]側(cè)壁 6 (100) 36 (94.7) 0.987心尖部 0 (0) 2 (5.3) 1.000

在44例CRT應(yīng)答患者中，心功能恢復(fù)正常者與心功能未恢復(fù)正常者的性別、年齡、NYHA心功能分級(jí)、體重指數(shù)（BMI）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、B型利鈉肽（BNP）、腎小球?yàn)V過率（GFR）、血肌酐、基礎(chǔ)疾?。òㄐ募」Ｋ?、心房顫動(dòng)、高血壓、室性心動(dòng)過速）、心電圖特點(diǎn)（包括CLBBB、QRS時(shí)限及術(shù)前與術(shù)后QRS時(shí)限差）、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)（包括LVEDD、中度及以上二尖瓣反流）、雙心室電極距離以及抗心力衰竭藥物應(yīng)用情況的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而心力衰竭病史、真性CLBBB、左心房?jī)?nèi)徑、右心室心尖部電極位置、擴(kuò)張型心肌病病史以及術(shù)前LVEF的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

Logistic回歸分析提示（表4），在有應(yīng)答患者中，真性CLBBB是CRT后心功能恢復(fù)正常的預(yù)測(cè)因子（OR=14.435，95%CI：2.161～24.863，P=0.018）。

2.5 真性CLBBB與非真性CLBBB患者CRT后的療效比較

CRT后6個(gè)月，真性CLBBB患者預(yù)后明顯優(yōu)于非真性CLBBB患者。二者的LVEF的改善[（15.50±13.45）% vs （4.19±3.34）%]、QRS時(shí)限 差[（28.15±19.17）ms vs （11.92±4.03）ms]及LVEDD變 化[（9.00±7.93）mm vs （2.62±1.60）mm]的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。平均隨訪（37.4±17.6）個(gè)月，真性CLBBB患者的死亡率低于非真性CLBBB患者（0% vs 23.7%，P=0.030）。

表4 在有應(yīng)答患者中CRT后心功能恢復(fù)正常的預(yù)測(cè)因素分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，CRT能夠改善心力衰竭患者的臨床癥狀、心功能和心臟重構(gòu)。CRT后部分患者心功能可以恢復(fù)至正常。心力衰竭病史短、擴(kuò)張型心肌病、真性左束支阻滯、左心房?jī)?nèi)徑無顯著增大[9-10]、右心室電極位于非心尖部以及術(shù)后QRS縮短明顯有助于預(yù)測(cè)CRT術(shù)后心功能恢復(fù)正常。CRT后心功能恢復(fù)正?；颊咧?，真性CLBBB比例顯著增高（83.3% vs 11.9%），且對(duì)CRT后心功能恢復(fù)正常預(yù)測(cè)價(jià)值最高。

眾多的臨床研究已經(jīng)證實(shí)左束支阻滯患者CRT術(shù)后預(yù)后更佳[1-3]。2012年，一項(xiàng)納入COMPANION、CARE-HF、MADIT-CRT、RAFT 四項(xiàng)臨床試驗(yàn)的5 356 例患者的Meta分析顯示，CRT后左束支阻滯組患者的心力衰竭住院率和死亡率顯著降低，然而非CLBBB患者對(duì)CRT反應(yīng)幾乎無效，此外，即使QRS時(shí)限＜150 ms的CLBBB患者CRT后亦能產(chǎn)生良好的臨床獲益[11]。Vaillant等[12]也有上述類似的發(fā)現(xiàn)。本研究中，經(jīng)CRT后心功能完全恢復(fù)正常的患者中，術(shù)前心電圖均表現(xiàn)為CLBBB形態(tài)。以上均提示CLBBB為CRT后良好應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素。

然而，隨著研究的逐漸深入，部分學(xué)者認(rèn)為傳統(tǒng)的CLBBB定義尚不能完全反應(yīng)左束支傳導(dǎo)無殘存。陸續(xù)有學(xué)者提出真性CLBBB這一概念。Padanilam等[13]指出真性CLBBB時(shí)在心電圖上應(yīng)滿足V1導(dǎo)聯(lián)起始R波≤1 mm和（或）aVL導(dǎo)聯(lián)起始Q波≤1 mm；Strauss等[7]進(jìn)一步提出QRS中部切跡的形成是t-CLBBB的關(guān)鍵性特點(diǎn)，I、aVL、V1、V2、V5、V6導(dǎo)聯(lián)中至少兩個(gè)應(yīng)存在切跡，另外 QRS時(shí)限需滿足≥140 ms（男性）或≥130 ms（女性）。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，真性CLBBB這一概念被進(jìn)一步提示。心臟磁共振檢查顯示，與傳統(tǒng)的CLBBB患者相比，真性CLBBB患者的心室間隔到側(cè)壁運(yùn)動(dòng)的延遲更明顯[14]。一項(xiàng)研究指出，心臟磁共振心室激動(dòng)呈現(xiàn)為“U 型”的真性CLBBB患者CRT術(shù)后實(shí)現(xiàn)100%心室重構(gòu)逆轉(zhuǎn)[15]。此外，超聲心動(dòng)圖斑點(diǎn)追蹤等影像學(xué)技術(shù)指導(dǎo)下發(fā)現(xiàn)，心室運(yùn)動(dòng)非同步的患者其中大多符合真性CLBBB的心電圖標(biāo)準(zhǔn)，提示真性CLBBB能夠更好地反應(yīng)左室的非同步化運(yùn)動(dòng)[16-18]。

Perrin等[8]的研究表明，在以“Padanilam”定義的真性CLBBB為標(biāo)準(zhǔn)的情況下，真性CLBBB的患者較非真性CLBBB的患者CRT后左心室收縮功能有著更顯著的改善。簡(jiǎn)立國(guó)等[19]研究亦表明，真性CLBBB的患者較非真性CLBBB的患者CRT術(shù)后NYHA心功能分級(jí)及6分鐘步行試驗(yàn)結(jié)果得到顯著提高。Tian等[20]一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，真性CLBBB患者植入CRT后80%受試者出現(xiàn)超反應(yīng)。García-Seara等[21]通過對(duì)Struass及Padanilam“雙重”標(biāo)準(zhǔn)定義下真性CLBBB患者與非真性CLBBB患者CRT后死亡率的比較，發(fā)現(xiàn)真性CLBBB患者術(shù)后死亡率顯著低于非真性CLBBB患者；類似于以上研究，本研究發(fā)現(xiàn)，真性CLBBB對(duì)CRT后心功能恢復(fù)正常的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。然而，有研究以CRT術(shù)后左心室收縮末期容積較基線水平減少≥15%作為有應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，經(jīng)過1年的隨訪期，在納入的335例患者中共205例（61%）有應(yīng)答，其中真性CLBBB應(yīng)答率為65%，而非真性CLBBB應(yīng)答率為59%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]，這提示真性CLBBB可能與CRT后的應(yīng)答無明顯相關(guān)性，但是這可能與該研究隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

CLBBB可以有效預(yù)測(cè)CRT后患者超應(yīng)答的深層機(jī)制一直都是探討的熱點(diǎn)。CLBBB可以使左心室的電激動(dòng)和機(jī)械收縮的模式發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致了LVEF的降低，研究亦提示，長(zhǎng)期的CLBBB可能導(dǎo)致左室擴(kuò)張，加重心力衰竭[23-29]。在杜克大學(xué)進(jìn)行一項(xiàng)回顧性研究顯示，94例LVEF正常的CLBBB患者，發(fā)生左心室收縮功能障礙（LVEF≤45%）的風(fēng)險(xiǎn)是正常QRS時(shí)限患者的3.78倍，發(fā)生左心室收縮功能障礙的中位時(shí)間為3.86年[30]。因此，CLBBB可能是導(dǎo)致該類患者心室擴(kuò)大，心力衰竭發(fā)生的主要原因。這類患者在CRT后，因左心室的非同步化機(jī)械運(yùn)動(dòng)得以改善，心功能隨之明顯提高甚至恢復(fù)正常。近年來，眾多的希氏束起搏糾正CLBBB從而顯著改善心功能的病例也進(jìn)一步提示此類患者的“心肌病”可能并非心肌本身病變，真正的病因是CLBBB引發(fā)心臟收縮功能受損[31-32]。然而，與CLBBB相比，真性CLBBB患者心室不同步的表現(xiàn)更為明顯[15-17]，這可能是真性CLBBB可以更好預(yù)測(cè)患者CRT術(shù)后超應(yīng)答的原因之一。真性CLBBB的識(shí)別和機(jī)制的探討可能會(huì)為未來心力衰竭患者治療的突破起到不可忽視的作用。

結(jié)論：CLBBB可能引發(fā)“擴(kuò)張型心肌病”樣的心力衰竭改變，CRT治療能夠顯著改善此類患者的心功能甚至使心功能恢復(fù)正常。真性CLBBB是CRT術(shù)后心功能恢復(fù)正常最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子。期待有進(jìn)一步的多中心、大樣本研究以進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突