從源庫流理論再認(rèn)識房室傳導(dǎo)阻滯的機(jī)制

李藝 袁杰 陶涼

房室傳導(dǎo)阻滯(atrioventricular block，AVB)系指由于各種原因引起的房室之間傳導(dǎo)延緩(一度AVB)、部分中斷(二度AVB)或完全中斷(三度AVB/完全性AVB)的現(xiàn)象。自Wenckebach首次描述AVB現(xiàn)象以來已逾一世紀(jì)之久[1]，在此期間國內(nèi)外學(xué)者對于AVB的認(rèn)識也逐步完善與深化。近年來，隨著基礎(chǔ)與臨床研究的深入，對AVB電生理機(jī)制的傳統(tǒng)認(rèn)知不足以完全解釋某些心電圖及臨床現(xiàn)象。筆者嘗試從源庫流理論的角度上深入闡釋興奮傳導(dǎo)與AVB的機(jī)制。

1 源庫流理論與興奮傳導(dǎo)

源庫流(Source Sink Translocation)理論廣義上是闡釋事物之間相互關(guān)系的理論，目前被廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。源，泛指物質(zhì)的供應(yīng)者；庫泛指物質(zhì)的接受者；流指源與庫之間的時(shí)空關(guān)系；三者的聯(lián)系是：源活動對庫功能產(chǎn)生影響，庫可對源產(chǎn)生反饋效應(yīng)，流則是源與庫之間的紐帶[2]。在心臟電活動傳導(dǎo)的過程中，興奮的心肌細(xì)胞產(chǎn)生動作電位的同時(shí)，以局部電流的形式將激動傳遞至未興奮的心肌細(xì)胞，從而完成興奮的細(xì)胞間傳導(dǎo)。上述過程結(jié)合源庫流理論即為，興奮中的上游心肌細(xì)胞為電源，即電荷的提供者；未興奮的下游心肌細(xì)胞為電庫，即電荷的接受者；上游與下游心肌細(xì)胞的時(shí)間與空間關(guān)系則為“電流”(為避免與物理學(xué)上的電流概念混淆，下文中將以“時(shí)空關(guān)系”表達(dá))。電荷的需求(電庫)和供給(電源)之間的平衡決定了動作電位能否傳播。Ruby等人用傳導(dǎo)安全系數(shù)(SF)宏觀描述了動作電位的傳導(dǎo)：

公式(1)中的Qin為下游心肌細(xì)胞興奮所需的電荷量，Qc為上游細(xì)胞滿足自身膜電容所需的電荷量，Qout則為上游細(xì)胞產(chǎn)生的可向相鄰細(xì)胞擴(kuò)布的電荷量。上述電荷量均可通過與之對應(yīng)的電流I對時(shí)間t的積分計(jì)算得到。若SF≥1，則上游細(xì)胞產(chǎn)生的總電荷量(電源)可滿足下游細(xì)胞興奮所需的電荷量(電庫)，激動可安全傳導(dǎo)，反之傳導(dǎo)失敗[3]。

值得一提的是，心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)相對特殊，其并非物理學(xué)上均一的簡單導(dǎo)體，電流的傳遞路徑取決于細(xì)胞間縫隙連接的分布以及組織空間結(jié)構(gòu)，存在顯著各向異性，且不同組織其物理學(xué)電阻及固有傳導(dǎo)速度亦不相同。另外，作為電庫的心肌細(xì)胞接受電荷后膜電位水平升高，若達(dá)到閾電位水平則發(fā)生興奮，又可產(chǎn)生新的動作電位及局部電流，其角色從電庫變?yōu)殡娫矗市募〖?xì)胞具有“源”“庫”雙重性，在分析興奮的傳導(dǎo)時(shí)需兼顧兩方面因素的影響。

2 源庫流理論與傳導(dǎo)阻滯

對AVB電生理機(jī)制的傳統(tǒng)解釋建立在細(xì)胞動作電位與不應(yīng)期理論的基礎(chǔ)之上，但我們需要認(rèn)識到，Na、Ca離子通道功能狀態(tài)與不應(yīng)期的關(guān)系乃是從離子水平和細(xì)胞水平的角度闡釋不應(yīng)性，而以體表心電圖PR/RP間期關(guān)系診斷AVB則是從組織水平來判斷房室交界區(qū)、希浦系統(tǒng)是否具有不應(yīng)性，二者系不同研究層面。在生理學(xué)上，不能簡單將某一個(gè)水平上研究得到的知識與理論來推導(dǎo)解釋另一個(gè)水平上的現(xiàn)象與機(jī)制，即組織的整體不應(yīng)性并不意味著組織中的細(xì)胞一定都處于不應(yīng)期。影響房室傳導(dǎo)的因素很多，除傳統(tǒng)的細(xì)胞電生理因素之外，激動傳導(dǎo)的時(shí)間依賴性(時(shí)間)以及心肌細(xì)胞間的結(jié)構(gòu)(空間)因素同樣不可忽視。從源庫流理論的角度而言，上游心肌細(xì)胞所提供的電源下降(產(chǎn)生的電荷量降低)、下游心肌細(xì)胞的電庫升高(需求的電荷量升高)或源庫間時(shí)空關(guān)系異常，均可導(dǎo)致源庫錯(cuò)配而發(fā)生AVB。以下將分別論述三種情況下AVB的發(fā)生機(jī)制。

2.1源與傳導(dǎo)阻滯 通過源庫流理論的描述可知，在心臟電傳導(dǎo)的過程中，上游細(xì)胞產(chǎn)生的電荷量Q是興奮下游心肌細(xì)胞(電庫)的直接形式，傳導(dǎo)路徑中某點(diǎn)所接受的總電荷量實(shí)為其上游多個(gè)興奮細(xì)胞產(chǎn)生的電荷量的總和，故組織學(xué)層面的總電源ESource可描述為:

2.2庫與傳導(dǎo)阻滯 從源庫流基礎(chǔ)理論可知，庫可對源傳遞的物質(zhì)做出不同的反饋，在興奮傳導(dǎo)過程中亦不例外。作為電庫的下游心肌細(xì)胞，若電源強(qiáng)度足夠使其膜電位達(dá)到閾電位水平，則電庫可轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌碾娫?；若電源?qiáng)度不足，未及閾電位時(shí)，電庫可對電源刺激無反饋，從電生理角度而言稱之為“不應(yīng)”。從上述闡釋不難判斷，將庫轉(zhuǎn)變?yōu)樵吹年P(guān)鍵在于能否讓作為電庫的心肌細(xì)胞的膜電位升高至閾電位水平，繼而產(chǎn)生動作電位。單細(xì)胞動作電位可用以下公式進(jìn)行定量描述[5]：

dVm/dt=-(1/Cm)·Iion

(3)

Iion為總跨膜電流，若Iion為內(nèi)流方向，則膜電位Vm向去極化方向移動，負(fù)值減小。若以Vt表示閾電位，Q表示膜電位升高到閾電位所需的電荷量，則公式(3)可變?yōu)?/p>

Qin為將單個(gè)細(xì)胞的膜電位由靜息狀態(tài)升高到閾電位所需的電荷量，即為單個(gè)細(xì)胞的電庫。通常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定時(shí)，細(xì)胞膜電容Cm相對固定，故電庫Qin與膜電位之差(Vt-Vm)成正比。類比公式(2)我們認(rèn)為，組織學(xué)層面的總電庫Esink為：

n為下游電庫細(xì)胞的數(shù)量，I為下游電庫細(xì)胞所接受的局部電流的強(qiáng)度。在上游總電源不變的情況下，下游電庫細(xì)胞的數(shù)量增加，或心肌細(xì)胞需求的電荷量增加，同樣可引起傳導(dǎo)異常。如迷走神經(jīng)興奮時(shí)，其末梢釋放的乙酰膽堿(Ach)作用于心肌細(xì)胞上的M受體，繼而Ach依賴的K通道開放，靜息電位水平下降，細(xì)胞膜發(fā)生超極化，興奮性降低[6]，膜電位之差(Vt-Vm)增加，根據(jù)公式(4)及公式(5)可知作為電庫的下游心肌興奮所需的總電荷量增加。若尚小于上游電源所提供的電荷量時(shí)，下游心肌雖可發(fā)生應(yīng)激，但因所接受的局部電流強(qiáng)度相對固定，下游心肌達(dá)到去極化所需電荷量的時(shí)間t延長，故傳導(dǎo)出現(xiàn)延緩；若此時(shí)下游組織總電庫超過上游組織總電源，則SF<1，導(dǎo)致傳導(dǎo)中斷。正常傳導(dǎo)系統(tǒng)中，迷走神經(jīng)分布于竇房結(jié)與房室結(jié)區(qū)，希浦系統(tǒng)分布較少，故迷走神經(jīng)興奮所致的傳導(dǎo)障礙多發(fā)生于竇房交界與房室結(jié)水平。擬迷走神經(jīng)藥物具有類似效應(yīng)，而迷走神經(jīng)拮抗劑如阿托品類藥物，則可改善房室結(jié)水平的房室傳導(dǎo)障礙。

2.3源庫間的時(shí)空關(guān)系與傳導(dǎo)阻滯 如果說以上兩點(diǎn)與細(xì)胞電生理特性關(guān)系密切，那么源庫間的時(shí)空關(guān)系則是通過非細(xì)胞固有電生理特性的角度描述發(fā)生房室傳導(dǎo)障礙的機(jī)制。如前所述，人體心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)乃至心室肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)并非單純物理學(xué)的導(dǎo)體結(jié)構(gòu)，興奮傳導(dǎo)過程中存在各向異性，且沿心肌不同方向傳導(dǎo)速度不同[7]，這使得原本在理論上滿足源庫匹配的組織，在實(shí)際興奮的傳導(dǎo)過程中，可出現(xiàn)源庫關(guān)系的改變，甚至發(fā)生源庫錯(cuò)配。其機(jī)制主要與局部電流的空間傳遞特性有關(guān)。局部電流且具有空間疊加和分散的特性，其所引起的電緊張電位與動作電位不同，不存在"全或無"現(xiàn)象。如圖1a所示，電源在向電庫傳遞電荷的過程中，若幾何結(jié)構(gòu)呈擴(kuò)張趨勢，即細(xì)胞或組織層面呈"少電源對多電庫"的空間結(jié)構(gòu)，則激動波的波陣面呈凸面波峰，局部電流密度分散，下游細(xì)胞接受低強(qiáng)度電流灌注，滿足電庫負(fù)荷所需的"充電"時(shí)間延長，傳導(dǎo)速度下降；若幾何結(jié)構(gòu)無明顯改變(圖1b)，則傳導(dǎo)狀態(tài)保持穩(wěn)定；若幾何結(jié)構(gòu)呈匯聚趨勢(圖1c)，即"多電源對少電庫"的空間結(jié)構(gòu)，則激動波的波陣面呈凹面波峰，局部電流密度增加，下游細(xì)胞接受高強(qiáng)度電流灌注，滿足電庫負(fù)荷所需的"充電"時(shí)間縮短，傳導(dǎo)速度隨之增加，傳導(dǎo)性能增強(qiáng)。在擴(kuò)張趨勢的幾何結(jié)構(gòu)狀態(tài)下(如傳導(dǎo)束插入心肌界面)，一方面上游電源電流密度降低，另一方面下游心肌細(xì)胞數(shù)量大，總體膜面積大，故總體膜電容增加，其下游電庫所需的電荷量相應(yīng)增加，導(dǎo)致傳導(dǎo)速度和傳導(dǎo)安全系數(shù)下降。沖動的傳導(dǎo)與否依賴于組織擴(kuò)張的形狀與程度[8]。若此時(shí)尚可滿足下游電庫的需求，則興奮以低的傳導(dǎo)速度與傳導(dǎo)安全系數(shù)擴(kuò)布；若完全不能滿足下游電庫的需求，則不能使下游細(xì)胞觸發(fā)動作電位，興奮傳導(dǎo)中斷。舉例說明：三度AVB時(shí)可發(fā)生室性逸搏或心室起搏下的室房逆?zhèn)?，Winternitz和Langendor[9]于1944年首次描述了此類心電圖現(xiàn)象，并發(fā)現(xiàn)其病變部位靠近希氏束分叉區(qū)域，國內(nèi)學(xué)者對此亦有報(bào)道[10-12]，但對于該現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制眾說紛紜。源庫間結(jié)構(gòu)關(guān)系規(guī)律可解釋上述心電現(xiàn)象，即正常心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)存在先天的電流密度分散區(qū)域(低傳導(dǎo)安全系數(shù)區(qū))如束支分叉、希浦分叉區(qū)域(如圖2)，且傳導(dǎo)分叉區(qū)域的分支越長或分支越密集，傳導(dǎo)速度越低[13](如先天性傳導(dǎo)束異常)，故當(dāng)阻滯程度較低的AVB發(fā)生時(shí)，上述機(jī)制可使原有阻滯程度加重導(dǎo)致房室傳導(dǎo)中斷；當(dāng)室性逸搏或心室起搏形成的激動由傳導(dǎo)系統(tǒng)逆?zhèn)鲿r(shí)，興奮由室及房的傳導(dǎo)過程呈解剖結(jié)構(gòu)匯聚的狀態(tài)，此時(shí)電流密度增加，具有較高的傳導(dǎo)安全系數(shù)及傳導(dǎo)速度，可一定程度上改善甚至克服逆?zhèn)鲝铰飞系膫鲗?dǎo)障礙，繼而完成三度AVB下的室房逆?zhèn)?如圖3)。源庫的時(shí)間關(guān)系對傳導(dǎo)的影響表現(xiàn)為，低電流強(qiáng)度的電源可通過被動延長對電庫的“充電”時(shí)間保證傳導(dǎo)的安全，而高電流強(qiáng)度的電源雖然可縮短“充電”時(shí)間促進(jìn)傳導(dǎo)，但也存在落入下游細(xì)胞不應(yīng)期內(nèi)導(dǎo)致傳導(dǎo)障礙的隱患。由以上表述可知，在電源、電庫自身性質(zhì)不變時(shí)，源庫間的時(shí)空關(guān)系可引起傳導(dǎo)速度及傳導(dǎo)安全系數(shù)的變化。

值得一提的是，興奮傳導(dǎo)過程中的能量耗損在某些情況下亦可對傳導(dǎo)產(chǎn)生影響。心肌細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞相比，細(xì)胞體積小，縱軸短，動作電位在自身心肌細(xì)胞上的損耗可忽略不計(jì)，但興奮在心肌細(xì)胞間傳遞時(shí)，縫隙連接作為細(xì)胞間的唯一電學(xué)耦聯(lián)通道，其電阻效應(yīng)所帶來的電量損耗不可忽視，一定程度上可影響興奮傳導(dǎo)速度及結(jié)局。Shaw和Ruby[14]發(fā)現(xiàn)高阻抗的縫隙連接可限制電源細(xì)胞提供去極化電流的能力，在傳導(dǎo)安全比為1的臨界點(diǎn)部位，其限制效應(yīng)可改變傳導(dǎo)結(jié)局。與此同時(shí)，有基礎(chǔ)研究證實(shí)，對結(jié)構(gòu)擴(kuò)張區(qū)域組織使用縫隙連接脫耦聯(lián)劑后，傳導(dǎo)發(fā)生意外改善[15]，考慮一方面細(xì)胞間部分脫耦聯(lián)后，減少了興奮傳遞過程中在縫隙連接處總的能量損耗，變相增加電源強(qiáng)度；另一方面脫耦聯(lián)使得下游電庫的電荷量需求減少(耦聯(lián)細(xì)胞數(shù)減少)，傳導(dǎo)安全系數(shù)升高[16]，上述機(jī)制共同作用使得傳導(dǎo)在一定程度上得以改善。但縫隙連接顯著減少時(shí)，在細(xì)胞水平亦可產(chǎn)生不連續(xù)傳導(dǎo)[14]。

圖1 源庫傳導(dǎo)示意圖

圖2 心室內(nèi)傳導(dǎo)系統(tǒng)解剖

圖3 三度AVB發(fā)生室房逆?zhèn)鳈C(jī)制

3 對房室傳導(dǎo)阻滯的深入思考

3.1源庫流理論與不應(yīng)期理論的關(guān)系 源庫流理論與經(jīng)典不應(yīng)期理論是相互補(bǔ)充，互不矛盾的。例如心肌細(xì)胞相對不應(yīng)期延長時(shí)，雖然下游電庫細(xì)胞可以成功轉(zhuǎn)變?yōu)樾码娫矗騈a通道或Ca通道尚未完全復(fù)活，除極時(shí)開放數(shù)量減少，使得0相除極速度及幅度降低，產(chǎn)生的局部電流下降，發(fā)生傳導(dǎo)延緩；當(dāng)心肌細(xì)胞有效不應(yīng)期延長時(shí)，此時(shí)電庫細(xì)胞完全處于不應(yīng)的狀態(tài)，可認(rèn)為其電庫無限大，那么上游電源總是無法滿足下游電庫的需求，故傳導(dǎo)發(fā)生中斷。源庫流理論在一定程度上是對經(jīng)典不應(yīng)期理論的補(bǔ)充和完善，即AVB并非完全因?yàn)榧?xì)胞不應(yīng)期延長所致，如縫隙連接功能異常以及源庫時(shí)空關(guān)系異常所致的傳導(dǎo)延緩或中斷。2018年《Circulation》上發(fā)表的關(guān)于抗心律失常藥物的現(xiàn)代分類上首次出現(xiàn)了“縫隙連接通道阻滯劑”的類別[17]，間接證明了非細(xì)胞不應(yīng)期因素對房室傳導(dǎo)的影響。

3.2庫的性質(zhì)與AVB的特點(diǎn) 在興奮傳導(dǎo)過程中，雖然快反應(yīng)細(xì)胞與慢反應(yīng)細(xì)胞均可以作為電庫接受電荷，并轉(zhuǎn)換為新的電源完成激動傳導(dǎo)，但二者電生理性質(zhì)不盡相同，表現(xiàn)為激動傳導(dǎo)特點(diǎn)的不同?？旆磻?yīng)細(xì)胞如浦肯野纖維，介導(dǎo)其除極的離子通道為Na通道，Na通道的復(fù)活過程主要呈電壓依賴性，時(shí)間依賴性相對較小(10 ms以內(nèi))，故浦肯野纖維傳導(dǎo)興奮時(shí)具有明顯的電壓依賴效應(yīng)，表現(xiàn)為傳導(dǎo)的“全或無”現(xiàn)象。而慢反應(yīng)細(xì)胞如房室結(jié)區(qū)細(xì)胞，介導(dǎo)其除極的離子通道為Ca通道，具有較強(qiáng)的時(shí)間依賴性，故房室結(jié)區(qū)興奮傳導(dǎo)時(shí)具有明顯的時(shí)間依賴性，容易表現(xiàn)為遞減傳導(dǎo)。這與我們臨床觀察結(jié)果一致，即AVB在房室結(jié)水平時(shí)，常伴有持續(xù)的傳導(dǎo)延緩或傳導(dǎo)延緩后傳導(dǎo)中斷，而阻滯部位在希浦系統(tǒng)時(shí)，則無明顯遞減傳導(dǎo)即發(fā)生傳導(dǎo)中斷。

3.3心臟自身對于AVB的代償機(jī)制 在各種病理因素發(fā)生時(shí)，心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)對AVB存在一定的代償機(jī)制：①源庫變化的同向性。以心肌缺血為例，心肌細(xì)胞缺血狀態(tài)下，膜通透性增加，心肌細(xì)胞膜電位水平升高，向去極化方向移動，此時(shí)因部分鈉通道失活，0相除極幅度及速度降低，產(chǎn)生的局部電流下降，故電源降低。通過前文論述可知電源降低存在傳導(dǎo)安全系數(shù)下降的風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)延緩甚至中斷，此時(shí)心肌細(xì)胞的代償方式是“源庫同向變化”，即電源降低時(shí)，其下游電庫細(xì)胞所需的電荷量亦降低。膜電位升高一方面降低上游電源，另一方面亦可使下游電庫細(xì)胞更易轉(zhuǎn)化為新的電源(膜電位距閾電位更近)，從而從一定程度上維持傳導(dǎo)安全系數(shù)的穩(wěn)定，保證傳導(dǎo)的連續(xù)性。②縫隙連接分布調(diào)節(jié)。興奮傳導(dǎo)過程中不同方向所跨越的細(xì)胞數(shù)不同，所克服的縫隙連接形成的電阻亦不同[7]?？p隙連接的分布的改變可使得電流在組織中傳播方向改變，通過改變源庫間結(jié)構(gòu)以及傳導(dǎo)阻力嘗試改善即將發(fā)生的傳導(dǎo)障礙。例如縫隙連接分布改變后，阻滯區(qū)域局部結(jié)構(gòu)可形成電流密度的匯聚，提高傳導(dǎo)安全比，以突破阻滯區(qū)的低電源或高電庫的阻滯狀態(tài)。③縫隙連接數(shù)量調(diào)節(jié)。正常情況下，每個(gè)竇房結(jié)細(xì)胞周圍僅有5個(gè)細(xì)胞與其耦聯(lián)，且其總縫隙連接數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于心室肌[18]，在傳導(dǎo)安全比穩(wěn)定的情況下，少的縫隙連接意味著竇房結(jié)的沖動傳出所需克服的電庫以及縫隙連接電阻損耗更少，而心室內(nèi)多的縫隙連接分布則可以保證心室肌興奮收縮的同步性。另外，缺血、缺氧、酸中毒等病理情況下，心肌細(xì)胞表面部分縫隙連接關(guān)閉，發(fā)生急性細(xì)胞間脫耦聯(lián)[19]，一方面減少損傷性化學(xué)物質(zhì)的傳遞，另一方面可減少興奮跨細(xì)胞傳遞時(shí)的能量損耗，并使下游電庫的電荷量需求減少，增加傳導(dǎo)安全系數(shù)[16]，以降低局部傳導(dǎo)速度為代價(jià)預(yù)防整體傳導(dǎo)中斷。

3.4源與庫的閾值問題 生理狀態(tài)下的電源與電庫動態(tài)變化，確保了房室傳導(dǎo)的穩(wěn)定，但并不意味著電源越大，電庫越小對傳導(dǎo)改善越好。對于電源而言，一方面心肌細(xì)胞間的局部電流傳導(dǎo)時(shí)需克服胞間電阻——縫隙連接，根據(jù)焦耳定律，電流通過導(dǎo)體產(chǎn)生的熱量與電流的二次方成正比，當(dāng)電源增大時(shí)，電能傳遞過程中的損耗亦增加，并不能增加心肌化學(xué)能轉(zhuǎn)換為機(jī)械能的轉(zhuǎn)化率，反而增加心肌耗氧，不利于局部內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及機(jī)體能耗調(diào)節(jié)；另一方面，增大的電源雖然增加傳導(dǎo)速度，但上游傳導(dǎo)時(shí)間縮短后，下游細(xì)胞膜電位水平尚未恢復(fù)，電庫及其即將轉(zhuǎn)換而成的電源性質(zhì)不穩(wěn)定，故容易發(fā)生源庫不匹配引起傳導(dǎo)延緩或中斷。對于電庫而言，其降低雖然有利于傳導(dǎo)穩(wěn)定，但同樣也讓異位心律失常更容易奪獲此處心??；另外電庫降低后其轉(zhuǎn)換成為的電源亦下降(源庫同向性)，興奮的后續(xù)的傳導(dǎo)安全系數(shù)下降，存在延緩甚至中斷的隱患。

4 臨床展望

AVB的發(fā)生與源庫流機(jī)制密切相關(guān)，后者是對傳統(tǒng)不應(yīng)期理論的重要補(bǔ)充。對于源庫流理論的研究一方面加深了對AVB發(fā)生機(jī)制的理解，另一方面開闊了AVB診治的新視野?？p隙連接阻滯劑的出現(xiàn)是一個(gè)好的開端，我們相信隨著對源庫流機(jī)制的研究深入，今后對于AVB乃至更多心律失常的預(yù)防與診治將更加有的放矢。