輕度認(rèn)知障礙患者睡眠障礙的研究進(jìn)展

鄭新偉， 馬 速， 耿麗娟， 劉晨菲， 顧 平

輕度認(rèn)知障礙(Mild Cognitive Impairment，MCI)常常伴發(fā)多種睡眠-覺醒障礙疾病，包括失眠、睡眠相關(guān)的呼吸障礙、REM期睡眠行為障礙、晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙、日間過度思睡、不寧腿綜合征。MCI患者的睡眠障礙會影響患者的生活質(zhì)量、加重認(rèn)知功能障礙、增加照料者負(fù)擔(dān)。對MCI的睡眠-覺醒障礙應(yīng)該進(jìn)行常規(guī)和全面的評估，了解MCI睡眠障礙類型和影響因素，才能給予患者個體化的治療。

睡眠障礙在癡呆患者中十分常見，文獻(xiàn)報(bào)道約60%的阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者存在睡眠障礙，但對MCI患者的睡眠障礙研究相對較少，意大利一項(xiàng)涉及431例老年患者的研究發(fā)現(xiàn)，MCI各類型的睡眠障礙與AD睡眠障礙的發(fā)病率大致相同[1]。

我國社區(qū)調(diào)查34.3%的MCI患者存在睡眠障礙[2]。睡眠結(jié)構(gòu)異常主要表現(xiàn)為總睡眠時間減少、睡眠效率減低、覺醒的時間和次數(shù)增多。數(shù)據(jù)表明每年約有10%的遺忘型MCI(Amnesia Mild Cognitive Impairment，aMCI)患者轉(zhuǎn)化為AD，MCI較健康老年人發(fā)生癡呆的比例高10倍，MCI患者發(fā)生睡眠障礙的患病率是認(rèn)知健康老年人的3倍以上。睡眠障礙會顯著加速M(fèi)CI患者的認(rèn)知和功能的衰退，增加癡呆的患病風(fēng)險，加重癡呆患者記憶、認(rèn)知功能損害以及精神行為癥狀的嚴(yán)重程度和死亡率[3]。

一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入了2238例認(rèn)知正常的老年人和655例輕度認(rèn)知功能障礙患者，在基線期和4 y后的跟蹤評估中，使用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表收集這些受試者的睡眠參數(shù)并評價認(rèn)知功能。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常老年被試者基線期睡眠潛伏期過長(>30 min)、睡眠持續(xù)時間過長(≥7.95 h)與4 y后的認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)[4]。

加拿大一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[5]，MCI患者REM睡眠的腦電圖有特征性改變，與非遺忘型MCI組和對照組相比，aMCI組顯示額葉外側(cè)區(qū)EEG減慢。與對照組相比EEG減慢在清醒時就出現(xiàn)，但在REM睡眠時更為顯著。最新動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[6]，3～4月齡的小鼠在出現(xiàn)腦內(nèi)β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)沉積和tau病理之前覺醒和REM睡眠期間定量腦電圖的頻譜功率發(fā)生改變，直到6個月齡時才出現(xiàn)AD的病理改變。AD小鼠的睡眠節(jié)律和腦電異常、睡眠紊亂和睡眠結(jié)構(gòu)改變先于AD樣病理改變，這可能是AD病理前期有價值的早期體征。睡眠監(jiān)測和腦電生理的變化可以為AD的早期診斷提供幫助，為深入探討AD的發(fā)病機(jī)制提供了一個新的視角。

1 MCI患者的睡眠-覺醒障礙

1.1 失眠 MCI患者失眠的患病率約為44%[1]。MCI患者主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠片段化、夜間覺醒次數(shù)增加。aMCI主要表現(xiàn)為入睡困難和早醒，而非遺忘性MCI(No-amnesia Mild Cognitive Impairment，n-aMCI)主要表現(xiàn)為睡眠片段化、睡眠維持困難。睡眠片段化與老年人發(fā)生AD風(fēng)險有著密切的關(guān)系。美國一項(xiàng)研究顯示，在700多例無癡呆的老年人中，睡眠片段化增加了隨后發(fā)生認(rèn)知功能減退的風(fēng)險[7]。在一項(xiàng)單獨(dú)的分析中，基線水平睡眠片段化水平越高，認(rèn)知能力下降越快[8]。

1.2 睡眠相關(guān)的呼吸障礙(sleep-related respiratory disorders，SDB) MCI的SDB患病率約為50.4%[1]，研究表現(xiàn)患有SDB的MCI患者進(jìn)展為AD的可能性增加[9]。輕中度SDB伴輕度低氧血癥患者可能不會引起執(zhí)行功能障礙[9，10]。如果MCI患者伴輕中度SDB，則SDB很可能與精神行為癥狀和視覺注意有關(guān)，而與語言、記憶和執(zhí)行功能無關(guān)[11]。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive Sleep Apnea Syndrome，OSAS)相關(guān)的多個合并癥如肥胖、高血壓、糖尿病、充血性心臟衰竭及腦卒中等，均是認(rèn)知障礙獨(dú)立危險因素，當(dāng)與OSAS合并存在時則加重其認(rèn)知功能[12]。2017年一項(xiàng)Meta分析納入了 14 項(xiàng)研究，其中 6 項(xiàng)為前瞻性研究，共涵蓋 4288419 例男性和女性。這6 項(xiàng)前瞻性研究的匯總分析表明，SDB患者發(fā)生認(rèn)知障礙的可能性增加了26%[13]。

1.3 REM期睡眠行為障礙(REM Sleep Behavior Disorder，RBD) MCI患者的RBD患病率約為19.3%[1]，MCI合并RBD的患者主要表現(xiàn)記憶、執(zhí)行功能和視空間處理相關(guān)的額葉認(rèn)知功能障礙[14]，與注意力、語言學(xué)習(xí)和語言記憶功能受損相關(guān)，其腦電圖表現(xiàn)與路易體癡呆(Lewy Body Dementia，DLB)和帕金森病癡呆(Parkinson’s Disease Dementia，PDD)患者的腦電相同，這一發(fā)現(xiàn)可能表明，伴有MCI的RBD是某些疾病前驅(qū)表現(xiàn)，隨著時間的推移，可能最終進(jìn)展為DLB或PDD。歐洲一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，伴RBD的MCI患者和無MCI的RBD患者與正常對照者相比，伴RBD的MCI患者的EEG呈廣泛慢化模式，頂區(qū)、顳區(qū)和枕區(qū)慢化，這與注意力、語言學(xué)習(xí)和語言記憶受損相關(guān)。這種EEG表現(xiàn)與DLB和PDD患者的模式幾乎相同，表明伴有MCI的RBD是一種特定的疾病表型，隨著時間的推移，可能最終進(jìn)展為DLB或PDD[14]?？v向研究顯示，MCI增加了RBD患者發(fā)生DLB和PD的風(fēng)險，MCI伴RBD 患者有明顯的皮質(zhì)和皮質(zhì)下異常，MCI 患者出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性皮質(zhì)下異常以及皮質(zhì)變薄。相反，無MCI患者皮質(zhì)變薄局限于額葉的運(yùn)動區(qū)，RBD患者認(rèn)知下降與其額葉、梭狀回、舌葉和枕葉變薄相關(guān)[15]。

RBD可以早期診斷MCI，MCI-DLB和(或)MCI-AD的患者常表現(xiàn)為專注力/注意力的波動、波動性認(rèn)知障礙、肌肉僵硬、書寫、步態(tài)姿勢的變化、跌倒、流涎、聲音變小、判斷力障礙等。MCI-DLB組與MCI-AD組比較上述癥狀更為常見，DLB組與AD組比較上述癥狀也更為常見[16，17]。嗅覺減退、震顫、遲緩和自主神經(jīng)癥狀主要出現(xiàn)在PD患者中，與DLB組相比癥狀無特異性。DLB的RBD和嗅覺減退可在認(rèn)知癥狀出現(xiàn)的前幾年就出現(xiàn)。用10分制癥狀量表對MCI-DLB進(jìn)行區(qū)分，敏感性83%，特異性100%。波動性認(rèn)知功能障礙和RBD可能是MCI-DLB最特征性癥狀[18]。

1.4 晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠-覺醒障礙(circadian rhythm sleep-wake disorders，CRSWDs) CRSWDs由于內(nèi)源性晝夜定時系統(tǒng)變化，或內(nèi)源性晝夜節(jié)律與期望的睡眠覺醒時間或與個體環(huán)境、社會、工作時間不協(xié)調(diào)所致。CRSWDs導(dǎo)致失眠和(或)日間過度思睡，影響患者的日間功能，嚴(yán)重影響患者及照料者生活質(zhì)量，增加其他臟器損傷風(fēng)險，延長住院日[19，20]。CRSWDs在MCI期或更早出現(xiàn)，90%的認(rèn)知障礙患者出現(xiàn)CRSWDs時常伴癡呆的精神行為癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)[17]。美國一項(xiàng)縱向研究，對1282例認(rèn)知功能正常的女性進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，當(dāng)體動儀腕表測量的晝夜節(jié)律活動峰值晚于平均水平時，患MCI或癡呆的風(fēng)險增加。晝夜節(jié)律失調(diào)和(或)睡眠穩(wěn)定性下降者患MCI或癡呆的幾率亦增加[21]。

1.5 日間過度思睡(daytime excessive sleepiness，EDS) MCI患者EDS患病率約為50.4%[1]。EDS可能導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)患者的認(rèn)知功能障礙，同時EDS也是OSA的一種癥狀，研究發(fā)現(xiàn)OSA患者中如果存在EDS，則易出現(xiàn)睡眠剝奪和睡眠片段化，特別容易導(dǎo)致注意力和記憶力受損。日本的一項(xiàng) 4 y的縱向研究，共納入 3151例社區(qū)居住的年齡≥65 歲老年人，對其進(jìn)行認(rèn)知功能評定，研究EDS是否與認(rèn)知功能下降有關(guān)。評估第一次檢查時 EDS，并使用 logistic 回歸分析EDS 與第二次檢查時認(rèn)知狀態(tài)的相關(guān)性。研究顯示與無 EDS 的患者相比，EDS患者存在明顯的認(rèn)知功能下降(18.9% vs 12.5%，P=0.004)[22]。此外，在OSA合并EDS患者中aMCI的百分比會增加。關(guān)于OSA治療，有限的數(shù)據(jù)支持持續(xù)氣道正壓通氣不能改善無EDS的OSA患者的認(rèn)知功能[23]。

1.6 不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS) MCI患者RLS患病率約為6.7%[1]。我國一項(xiàng)研究顯示，RLS患者的認(rèn)知損害主要影響執(zhí)行和視覺空間功能，但記憶和整體認(rèn)知功能大多得以保留[24]。RLS患者的認(rèn)知障礙可能是由于夜間過度活動導(dǎo)致注意力缺陷，或是由于睡眠不足而導(dǎo)致的前額葉功能障礙。多通道事件相關(guān)電位記錄RLS患者和對照組執(zhí)行視覺任務(wù)中的波形和頻譜，并研究各腦區(qū)間γ頻帶的同步性差異(Gamma band difference synchronization，GBDS)，研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)GBDS主要在兩組沿中線的區(qū)域之間，同時P300顯著減少和延遲，與正常受試者相比，RLS患者的GBDS顯著減少，尤其在額葉。RLS患者的認(rèn)知功能障礙可能是由于區(qū)域間神經(jīng)元同步性降低以及局部活動的改變導(dǎo)致皮質(zhì)信息處理效率降低所致[25]。

2 MCI患者睡眠-覺醒障礙的評估與管理[26]

2.1 MCI患者失眠的評估與管理

2.1.1 MCI患者失眠的評估 首先篩查MCI患者失眠病因(是否患其他類型睡眠障礙、軀體疾病精神疾病、藥物及環(huán)境因素)。利用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)來評估患者的整體睡眠質(zhì)量，用失眠嚴(yán)重指數(shù)量表(the Insomnia severity index，ISI)評價失眠嚴(yán)重程度。對配合檢查患者，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Polysomnography，PSG)檢查有助于診斷共病其他類型睡眠-覺醒障礙；對不配合檢查患者，體動記錄儀(actigraphy，ACT)有助于評估睡眠覺醒模式，可用于評估失眠的治療效果及睡眠覺醒節(jié)律變化。

2.2 MCI患者RBD的評估與管理

2.2.1 MCI患者RBD的評估 視頻PSG是確診RBD的金標(biāo)準(zhǔn)，但PSG檢查復(fù)雜且昂貴，并不是每個醫(yī)院都可以開展。RBD篩查問卷(REM Sleep Behavior Disorder ScreeningQuestionnaire，RBDSQ)與香港版RBD問卷(RBDQ-HK)均可用于RBD篩查，RBDQ-HK可用于評估RBD的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度；RBD嚴(yán)重程度量表(REM Sleep Behavior Disorder Severity-scale，RBDSS)可用于評估MCI患者RBD癥狀的特點(diǎn)。

2.2.2 MCI患者RBD的管理 強(qiáng)烈推薦采取措施以減少傷害和墜床風(fēng)險，取走臥室及床旁具有潛在危險的物品。避免酒精攝入。藥物治療和安全防范措施相結(jié)合，能更有效管理RBD。藥物治療包括氯硝西泮和褪黑素。低劑量氯硝西泮(0.25～0.5 mg/d)對MCI伴RBD患者有效，必要時可增量至1.0 mg/d，但應(yīng)謹(jǐn)慎使用，避免出現(xiàn)跌倒和加重認(rèn)知損害。褪黑素(3～12 mg)也有一定的療效。如果氯硝西泮和褪黑素?zé)o效時，兩者可以合用。床聲報(bào)警療法可以減少藥物治療無效患者的傷害性事件。

2.3 MCI患者SDB的評估與管理

2.3.1 MCI患者SDB評估 應(yīng)對伴OSAS患者或知情者詢問是否存在EDS、打鼾和睡眠呼吸暫停三個臨床特征。柏林問卷可用于評估OSAS的風(fēng)險程度，根據(jù)詳細(xì)的病史，柏林問卷和(或)體格檢查，對能配合檢查的疑似伴有OSAS的MCI患者，應(yīng)通過PSG確診，并依照指南和推薦意見進(jìn)行治療。

2.3.2 MCI患者SDB管理 應(yīng)對伴各種類型的SBD包括OSAS、中樞性睡眠呼吸暫停綜合征(central sleep apnea syndrome，CSAS)、陳-施氏呼吸等患者進(jìn)行治療。持續(xù)正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)是大多數(shù)伴SDB 的MCI患者的一線治療方法，常常需要家人或照料者的幫助。

2.4 MCI患者CRSWDs的評估與管理

2.4.1 MCI患者CRSWDs的評估 在照料者配合下，詳細(xì)調(diào)查患者入睡和覺醒時間以評估CRSWDs。至少連續(xù)記錄7 d的睡眠日記和(或)使用7 d體動儀檢測來確診CRSWDs。中文版清晨型與夜晚型問卷可以評估睡眠時相類型，并鑒別睡眠覺醒模式和CRSWDs。時相標(biāo)志物(例如核心體溫、內(nèi)源性褪黑素)有可能有助于診斷，但由于檢查不方便，在臨床實(shí)際工作中很少應(yīng)用。

2.4.2 MCI患者CRSWDs的管理 睡前藍(lán)光治療可改善MCI患者的睡眠維持障礙和治療患者的睡眠時相提前，清晨光照治療有助于治療睡眠時相延遲。褪黑素和光照結(jié)合治療對于MCI患者的CRSWDs有效。睡眠時患者應(yīng)避免暴露在光線下，鼓勵患者增加日間自然光照和體育活動。原則上鎮(zhèn)靜催眠藥不用于CRSWDs的治療。

2.5 MCI患者RLS的評估與管理

2.5.1 MCI患者RLS的評估 對于入睡困難的MCI患者，應(yīng)詢問入睡前腿部不舒服的感覺是否能夠通過活動腿部來緩解癥狀?？梢詼贤ǖ腗CI患者，必須符合國際RLS 4項(xiàng)核心標(biāo)準(zhǔn)[27]。臨床確診或臨床很可能的RLS患者，應(yīng)檢查血清鐵蛋白。評估患者共病的疾病、服用的藥物、酒精濫用和咖啡因的攝入等，并進(jìn)行干預(yù)和治療。

2.5.2 MCI患者RLS的管理 非藥物治療包括睡前溫水泡腳、按摩等用于輕度RLS患者，或作為程度較重RLS患者的輔助治療。針對缺鐵相關(guān)RLS(血清鐵蛋白≤75 μg/L或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%)，必須積極補(bǔ)鐵治療。非麥角類多巴胺受體激動劑(普拉克索、羅替高汀、羅匹尼羅)是MCI患者伴中重度RLS的一線治療藥物，透皮貼或緩釋劑療效均較好。

綜上所述，MCI常常伴發(fā)多種睡眠-覺醒障礙疾病，睡眠障礙是加速M(fèi)CI患者病程進(jìn)展的一個重要因素，睡眠障礙的多樣性和復(fù)雜性加大了臨床醫(yī)生對MCI伴睡眠障礙的患者的診治難度。所以對MCI患者的睡眠-覺醒障礙進(jìn)行深入研究和全面的評估，將有助于給予患者更安全、有效和個體化的治療，有助于延緩MCI的進(jìn)展。