十年內出現(xiàn)世界級藥企？“中國藥”終于有了自己的樣子

黃祺

2018年之前，“中國創(chuàng)新藥”面容模糊——在現(xiàn)代藥品研發(fā)一百多年的歷史上，中國首創(chuàng)新藥的貢獻，曾經(jīng)少得可憐。

2018年年底，“中國創(chuàng)新藥”仿佛橫空出世，讓世界醫(yī)藥市場刮目相看。

這一年獲批的本土創(chuàng)新藥有十種，它們中的很多，不再是“模仿”，而是與海外大藥企在同一條起跑線上競爭。

最典型的例子是國產(chǎn)抗癌藥PD-1的上市。去年年中，兩大跨國藥企百時美施貴寶和默沙東的PD-1新藥獲批在中國上市，不到半年，中國藥企研發(fā)的國產(chǎn)PD-1單抗藥也獲批上市，隨后另一家國內藥企的PD-1產(chǎn)品也獲批上市。這一年，還有多個開創(chuàng)性的國產(chǎn)創(chuàng)新藥問世。

2019年，“中國創(chuàng)新藥”可能還會有“大新聞”。治療阿爾茨海默病的創(chuàng)新藥“甘露寡糖二酸（GV-971）”，已經(jīng)從中科院上海藥物所的實驗室走到了臨床試驗的最后階段，去年7月，三期臨床試驗取得重大突破。如果這個藥物獲批上市，將結束這一疾病16年無新藥上市的歷史，必然會再次引發(fā)國際醫(yī)藥市場的震動。除此之外，多種首創(chuàng)新藥處于臨床試驗的后期，或者已經(jīng)開始申報上市。

“中國創(chuàng)新藥”的果實，將集中在這一兩年成熟。被海外企業(yè)一統(tǒng)天下一百多年后，中國終于開始有了藥物創(chuàng)新上的巨大進步。

“這是最好的時代” ——突圍元年，《新民周刊》采訪了君實生物、華領醫(yī)藥、歌禮制藥等中國新興藥企的創(chuàng)始人和管理者，以及業(yè)內專家，他們對中國創(chuàng)新藥的崛起都表示出充分的信心。

盡管與強大的跨國企業(yè)之間還存在不小的差距，但中國創(chuàng)新藥企已經(jīng)顯露出自己的優(yōu)勢與勇氣。政策環(huán)境，也正在越來越有利于原創(chuàng)新藥的孕育。

中國新藥的高光時刻

2019年5月底，君實生物高層管理團隊李寧、馮輝、姚盛等帶著團隊到芝加哥參加一年一度的ASCO（美國臨床腫瘤學會）年會，這個會議被公認為全球最重要的腫瘤學術會議，匯聚了全球臨床腫瘤學研究的精英。像這樣的國際交流，對于君實生物來說再熟悉不過，這家中國藥企是第一批在海外建立研發(fā)基地的中國制藥公司，在上海、蘇州和美國馬里蘭、舊金山設立了四個研發(fā)中心，科研人員是國際化的團隊，中美兩頭跑，是企業(yè)高管們的工作日常。

在中國，需要君實生物“站臺”的活動也很多。自從2018年12月17日，君實生物研發(fā)的首個國產(chǎn)PD-1抗體藥物特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）獲批上市，這家企業(yè)就成了當仁不讓的明星。

PD-1是免疫治療領域研究得相對成熟的一種免疫抑制分子，這種分子通過調節(jié)免疫系統(tǒng)來控制癌細胞的生長。世界上第一款PD-1藥品由百時美施貴寶研發(fā)，2014年6月在日本獲得批準用于治療黑色素瘤，隨后于2014年12月在美國獲得批準，2015年3月以創(chuàng)紀錄的速度在申報后四天內得到美國FDA批準，用于治療鉑化療后依然進展的轉移性鱗狀非小細胞肺癌。

PD-1的上市被認為是免疫治療時代開啟的象征。新的一波腫瘤藥物競爭中，中國有機會站上同一條起跑線嗎？2012年12月，君實生物在張江藥谷一個不到300平方米的實驗室里成立。成立之初，PD-1就成為這家公司研發(fā)的重點。從篩選抗體開始，到做臨床前的準備，再到臨床試驗，申請產(chǎn)品上市……這家中國人創(chuàng)立的新企業(yè)一邊搞研究，一邊招兵買馬，吸納了一批具有跨國公司工作經(jīng)驗、國際視野和創(chuàng)新思維的高端人才。

PD-1 到底是什么？

PD-1/PD-L1 免疫療法就是通過藥物阻斷PD-1/PD-L1 通路，激活人體自身的免疫系統(tǒng)，抗擊腫瘤細胞，而不是通過外來藥物作用殺死癌細胞。

癌細胞的表面有特殊的蛋白質（受體），在正常情況下，人體免疫細胞T 細胞鑒別到癌細胞后使癌細胞自動裂解，維持人體的平衡。但是聰明的癌細胞想到了一種自救方法：癌細胞表面產(chǎn)生一種特殊的蛋白質，和T 細胞結合，令T 細胞產(chǎn)生錯覺，認為癌細胞是無害的，同時使得T 細胞的活性降低。這種特殊的蛋白質就是PD-L1，這也解釋了為什么癌癥患者比正常人抵抗力差。

基于這種原理，科學家們發(fā)明了PD-1/PD-L1 免疫抑制劑，阻止癌細胞向T 細胞傳遞信號，這樣T 細胞就能正常識別癌細胞，并消滅它。

PD-1 不是神藥，也不是萬能的，能否成為適合使用PD-1/PD-L1 抑制劑的“幸運兒”，需要通過療效預測。

最終，君實生物的PD-1產(chǎn)品在中國市場的上市時間與跨國企業(yè)只有半年之差，這樣的進步，在中國藥品研發(fā)歷史上，已經(jīng)是從未有過的壯舉。

如今在PD-1領域，不僅有了中國藥，而且中國藥還因為價格親民，具有很強的競爭力。君實生物的PD-1藥品拓益今年2月26日開出首張?zhí)幏?，?jù)2019年第一季度報告，公司實現(xiàn)營業(yè)收入超過7900萬元。

今年4月27日下午“2019中國健康產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新論壇——創(chuàng)新藥新勢力專場”上，君實生物的代表主動談起了價格問題。拓益在中國的售價為7200元/240mg（支），年治療費用18.72萬元。這個定價比價格公布前專業(yè)人士的猜測還要低，在PD-1產(chǎn)品中，拓益的單療程和年治療費均為全球最低，僅為進口藥物的三分之一。

君實生物的生產(chǎn)環(huán)境。

君實生物回應說：“有競爭力的價格不是競爭的關鍵突破點，當市場中有了更多的產(chǎn)品，特別是加入了中國企業(yè)自主研發(fā)的創(chuàng)新藥之后，價格下降是必然會出現(xiàn)的結果。進口PD-1進入中國之后定了比美國本土更低的價格，就是受到了中國本土創(chuàng)新藥即將上市的壓力?！?/p>

君實生物認為，拓益的定價并不是“低價”，而是符合市場需求的科學定價，考慮了藥物經(jīng)濟學，留出一定的利潤空間用于后續(xù)的創(chuàng)新和臨床研究，當然更重要的是考慮藥物在病人中的可及性。

常常在各種行業(yè)會議上出現(xiàn)的，還有歌禮制藥的代表?！缎旅裰芸酚浾卟痪们疤皆L了位于浙江杭州蕭山信息港小鎮(zhèn)園區(qū)內的歌禮制藥，嶄新的辦公室里，職員看起來并不多。歌禮制藥總裁吳勁梓在一間小會議室里，介紹歌禮制藥已經(jīng)上市和即將上市的產(chǎn)品，言語中是掩飾不住的興奮。

2018年6月，歌禮制藥研發(fā)的丙肝創(chuàng)新藥戈諾衛(wèi)獲批上市。戈諾衛(wèi)是一種治療丙型肝炎的直接抗病毒藥物，可以達到用藥12周97%的治愈率。中國是全球丙肝感染人數(shù)最多的國家，估算丙肝感染者有700萬-1000萬人，每年有超過20萬新增病人。丙肝是我國第四大傳染性疾病而且目前沒有預防性的疫苗。

之前，國內治療丙肝的方法主要是聚乙二醇干擾素合并利巴韋林，療程持續(xù)一至兩年。但近一半患者不耐受干擾素，而適用干擾素的患者也僅有60%左右能被治愈。

口服小分子抗病毒藥物的出現(xiàn)，讓丙肝治療療程縮短至12周，且治愈率達90%以上，并適用于干擾素不耐受人群。但口服小分子抗病毒藥物曾被國際藥業(yè)巨頭壟斷而且藥價昂貴。美國吉利德公司的抗丙肝藥物在美國售價為8.4萬美元一療程，一天需要1000美元。

2013年底，美國制藥公司吉利德研發(fā)的丙肝藥物索華迪在美國上市，被譽為丙肝“神藥”。吉利德的索華迪于2017年9月在中國上市，而歌禮制藥的產(chǎn)品僅僅晚了半年多上市，價格則要比進口藥低。“2011年創(chuàng)業(yè)之初，中國患者要用到海外公司研發(fā)的新藥，需要等5-8年，現(xiàn)在我們自己研發(fā)的新藥，與海外新藥中國上市的時間差縮短到半年多。我們已經(jīng)實現(xiàn)了第一個目標——讓中國患者盡快用到新藥。”

君實、歌禮、華領、信達、百濟神州……幾年前還陌生的醫(yī)藥企業(yè)名稱，從去年開始頻繁在媒體上曝光，這些中國創(chuàng)新藥企不僅引起生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)內人士的關注，股民、投資公司也密切地跟蹤著公司的創(chuàng)新成果。

除了2012 年左右創(chuàng)業(yè)的生物醫(yī)藥企業(yè)，國內一些老牌傳統(tǒng)藥企也紛紛轉型，在自主研發(fā)上發(fā)力。近日，美國《醫(yī)藥經(jīng)理人》雜志公布2019 年全球制藥公司50 強，中國兩家企業(yè)首次入圍，一家是香港的中國生物制藥，一家是江蘇恒瑞醫(yī)藥（第47名）。

距離世界級創(chuàng)新藥企還有多遠？

除了2012年左右創(chuàng)業(yè)的生物醫(yī)藥企業(yè)，國內一些老牌傳統(tǒng)藥企也紛紛轉型，在自主研發(fā)上發(fā)力。近日，美國《醫(yī)藥經(jīng)理人》雜志公布2019年全球制藥公司50強，中國兩家企業(yè)首次入圍，一家是香港的中國生物制藥，一家是江蘇恒瑞醫(yī)藥（第47名）。恒瑞醫(yī)藥已有4個創(chuàng)新藥上市銷售，2個創(chuàng)新藥申報生產(chǎn)，一批創(chuàng)新藥正在臨床開發(fā)，其中2018年8月獲批上市的吡咯替尼是我國首個具有自主知識產(chǎn)權的抗HER2靶向藥物。這些年恒瑞不斷加大研發(fā)投入比例，2018年恒瑞醫(yī)藥研發(fā)投入26.7億元，同比增長51.81%，占應收比例達到15.33%。企業(yè)研發(fā)人員數(shù)量達到3116人，研發(fā)人員占企業(yè)總人數(shù)比例達到了14.8%。

在薄弱的研發(fā)基礎上，中國出現(xiàn)世界級創(chuàng)新藥藥企還需要多久？

歌禮制藥2018年8月在港交所上市，成為首例未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)IPO。

今年3月新浪財經(jīng)的專訪中，百濟神州中國區(qū)總經(jīng)理兼公司總裁吳曉濱談到這個問題時說：“我相信再過五到七年，中國一定會從仿制藥大國變成創(chuàng)新藥的大國，這個事情一定會發(fā)生?！?/p>

吳曉濱2018年5月加入百濟神州，之前他任輝瑞中國區(qū)總裁，有著20多年跨國制藥公司管理經(jīng)驗。吳曉濱從跨國巨頭要職上跳槽新興的中國創(chuàng)新藥公司之舉，曾在醫(yī)藥領域引起很大的震動。吳曉濱的選擇也再次說明，中國創(chuàng)新藥藍海真的來臨了。

在“中國新”上獲得突破后，中國藥企已經(jīng)走在實現(xiàn)“全球新”的路上。

上海浦東新區(qū)張江腹地，愛迪生路和蔡倫路的交叉口，是華領醫(yī)藥的辦公室所在地。從路名就可以知道，這里是上海市政府有意規(guī)劃的醫(yī)藥創(chuàng)新?lián)u籃，如今有600多家生物醫(yī)藥領域的創(chuàng)新企業(yè)匯聚于此，為創(chuàng)新藥的科技成果的孵化至產(chǎn)業(yè)化提供了完善的支持與服務條件。2004年，張江引進羅氏研發(fā)中心落戶，華領醫(yī)藥創(chuàng)始人、CEO陳力當時以羅氏研發(fā)（中國）有限公司首席科學官的身份，離開工作多年的美國，來到上海。

回到上海，陳力花了一年時間了解和調研中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的情況，和美國的新藥市場相比，他感受到了巨大的落差?！案鶕?jù)南方所（國家食品藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所）的報告，中國藥企95%的產(chǎn)品是仿制藥。當時中國要解決的是缺醫(yī)少藥問題，只要在中國沒有上市的藥都叫新藥，改一個劑型、改一下規(guī)格也叫新藥，國外已經(jīng)上市很多年的藥在中國仿制后也叫新藥。”

此時中國的新藥研發(fā)基本上還是科研院所實驗室里的工作，當一個研究成果以論文的形式發(fā)表后，就再也沒有了下文。按照國際標準定義的新藥研發(fā)，在當時的中國是一片空白?！耙环N新的理念如何通過科學的研判進入臨床前研究、臨床研究、研發(fā)管理、風險控制、新藥申報、批量生產(chǎn)、質量控制……新藥研發(fā)的整套系統(tǒng)，中國都還沒有。 ”陳力說。

盡管沒有基礎，陳力還是敏銳地意識到，中國創(chuàng)新藥的藍海就在不遠的將來。

多、小、散、弱曾經(jīng)是中國制藥行業(yè)的基本狀況。我國有7000 多家規(guī)模以上制藥企業(yè)，擁有16萬個藥品批號，但讓人尷尬的是，絕大多數(shù)企業(yè)生產(chǎn)的絕大多數(shù)產(chǎn)品，都是仿制藥。