結(jié)核性腦膜炎早期診斷相關(guān)因素分析

賈 佳，孫支唐2，葛思慧，盧秀芳2，康 浩，左文超，王帥帥

結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是感染結(jié)核分枝桿菌而導(dǎo)致的以腦膜為主要病變的非化膿性炎癥反應(yīng)，最常累及蛛網(wǎng)膜與脊髓膜，腦實質(zhì)及血管也常常會受到侵犯。疾病的早期常為單純型的腦膜炎，如治療不及時，可繼續(xù)發(fā)展為腦膜腦炎型，晚期甚至可出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜黏連及腦水腫等表現(xiàn)[1]。近年來，艾滋病的流行及人口流動的增加，使結(jié)核病的發(fā)病率明顯升高，TBM的罹患率也顯著增加[2]，同時因抗生素的濫用造成耐藥結(jié)核病例逐年增多，不典型TBM的發(fā)病率逐年增加，給TBM的早期診斷帶來困難，延誤治療[3]，導(dǎo)致其病殘率、病死率越來越高。本研究擬通過收集太原市結(jié)核病醫(yī)院2015年1月—2017年8月確診為TBM早期病人的臨床資料，并與同時期、年齡匹配，排除TBM的顱內(nèi)感染病人比較，擬篩選出對TBM早期診斷有意義的獨立因素，提高臨床工作者對TBM的早期診治率，減少漏診和誤診。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取太原市結(jié)核病醫(yī)院2015年1月—2017年8月收治的確診為TBM早期病人83例(TBM組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合TBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，具備以下1項或多項腦膜炎的癥狀和體征，頭痛、易激惹、嘔吐、發(fā)熱、頸強(qiáng)直、抽搐、局灶性神經(jīng)功能缺損、意識障礙或倦?。荒X脊液的結(jié)核桿菌培養(yǎng)為陽性或者是抗酸染色找到了結(jié)核分枝桿菌(MTB)；②以Ashtekar等[5]研究中對TBM的分期(早期≤14 d，中期15～30 d，晚期≥31 d)選取病程≤14 d的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病的病人；②合并呼吸道、消化道等中樞神經(jīng)系統(tǒng)外其他部位感染；③合并糖尿??；④妊娠期、哺乳期或合并免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病者。另選取同時期、年齡匹配，排除TBM的顱內(nèi)感染病人20例作為非TBM組。

1.2 方法 收集兩組病人的年齡、性別、發(fā)病時間、有無結(jié)核接觸史、臨床表現(xiàn)、腦脊液及影像學(xué)檢查等臨床資料，分析影響TBM早期診斷的相關(guān)因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；多因素分析采用Logistic雙側(cè)檢驗[6]。 以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 TBM組和非TBM組臨床資料比較 兩組年齡、性別及既往結(jié)核病史比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 TBM組和非TBM組臨床資料比較

2.2 單因素分析 影響TBM早期診斷的臨床癥狀為：發(fā)熱、頸強(qiáng)直、腦神經(jīng)麻痹、臨床癥狀持續(xù)時間>5 d、過去1年內(nèi)有肺結(jié)核接觸史或結(jié)核菌素皮下試驗陽性，詳見表2。影響TBM早期診斷的腦脊液檢查結(jié)果為：腦脊液外觀清亮、淋巴細(xì)胞>50%、蛋白質(zhì)>1 g/L，詳見表3。影響TBM早期診斷的影像學(xué)檢查結(jié)果為：腦膜強(qiáng)化、增強(qiáng)前顱底高信號、胸X線片顯示有活動性結(jié)核、CT、磁共振(MRI)或超聲在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(tuberculous meningitis，CNS)外發(fā)現(xiàn)結(jié)核灶，詳見表4。

表2 兩組臨床表現(xiàn)對TBM早期診斷影響的單因素分析 例(%)

表3 兩組腦脊液檢查對TBM早期診斷影響的單因素分析 例(%)

表4 兩組影像學(xué)檢查對TBM早期診斷影響的單因素分析 例(%)

2.3 多因素Logistic分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic分析，結(jié)果顯示：發(fā)熱、頸強(qiáng)直、胸X線片顯示有活動性結(jié)核、腦脊液外觀清亮、腦脊液蛋白質(zhì)>1 g/L是影響TBM早期診斷的獨立因素，其中發(fā)熱、頸強(qiáng)直在TBM早期診斷中影響價值更高。詳見表5。

表5 多因素Logistic分析

3 討 論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的《2017年全球結(jié)核病報告》[7]中提到結(jié)核病是全世界的第九大死因，在傳染性疾病中位居第一。TBM是一種常見的結(jié)核病，由結(jié)核桿菌引起的腦膜和脊膜的非化膿性疾病，多繼發(fā)于肺部結(jié)核浸潤病灶血性播散。國內(nèi)外流行現(xiàn)狀表明我國肺結(jié)核罹患率僅次于印度，提醒醫(yī)務(wù)工作者對TBM早期識別、早期診斷尤為關(guān)鍵。但由于該疾病早期臨床癥狀、腦脊液改變尚不典型，不易與化膿性腦膜炎、隱球菌腦膜炎等其他顱內(nèi)感染疾病鑒別，故早期誤診率極高。

本研究以2009年TBM專家共識及TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]為基礎(chǔ)，通過對103例顱內(nèi)感染(包括83例TBM病人和20例非TBM病人)早期病人的發(fā)病時間、有無結(jié)核病接觸史、臨床表現(xiàn)、腦脊液以及影像學(xué)檢查進(jìn)行單因素和多因素Logistic分析，分析早期診斷TBM的相關(guān)因素。結(jié)果顯示：發(fā)熱、頸強(qiáng)直、腦脊液外觀清亮、腦脊液蛋白質(zhì)>1 g/L、胸部X線片顯示有活動性結(jié)核是影響TBM早期診斷的獨立因素。其中發(fā)熱的決定因素最大，頸強(qiáng)直次之。

TBM為結(jié)核桿菌通過血性播散后在軟腦膜種植，通過蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)散至基底池、外側(cè)裂部位，可進(jìn)展侵犯腦實質(zhì)[8]。當(dāng)結(jié)核桿菌侵犯腦膜的早期階段即可啟動機(jī)體免疫應(yīng)激反應(yīng)，其本身作為炎癥作用靶點吸引趨化中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞，使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁裂解產(chǎn)生內(nèi)毒素，而單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞本身也可釋放致熱因子，兩者最終作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使其調(diào)定點上移產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)[9-10]；下丘腦第三腦室周圍和延髓緣區(qū)的室周器官血腦屏障較為薄弱，是結(jié)核桿菌最易侵犯的地方[11-12]，故結(jié)核桿菌由肺播散至大腦的途徑中，早期即可通過枕骨大孔累積中后顱窩結(jié)構(gòu)，頸部后肌群與此相毗鄰，受到刺激后即可引起頸部肌肉發(fā)生痙攣性收縮和疼痛，頸部僵硬，活動受限，被動曲頸時有阻抗感，下頜不能貼近胸部，即產(chǎn)生頸強(qiáng)直的癥狀。本研究參考TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)中腦脊液的3項指標(biāo)(蛋白、淋巴細(xì)胞和葡萄糖)，認(rèn)為腦脊液中蛋白數(shù)值升高為TBM早期診斷的影響因素，正常腦脊液中蛋白質(zhì)含量極低，腦膜彌漫性滲出性炎癥是TBM的主要病理特點[13]，由于結(jié)核桿菌自身產(chǎn)生內(nèi)毒素及相關(guān)炎癥介質(zhì)的作用，使血管內(nèi)皮通透性增加，血腦屏障被破壞后血液中清蛋白、球蛋白、纖維蛋白原等大分子物質(zhì)滲出血管壁進(jìn)入腦脊液循環(huán)，導(dǎo)致蛋白含量明顯升高。而腦脊液淋巴細(xì)胞比例升高(>50%)和葡萄糖降低(<2.2 mmol/L)在早期診斷中意義相對較小。本研究認(rèn)為雖然參與結(jié)核桿菌滅活的免疫過程主要是以淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫，但由于從人體感染結(jié)核桿菌到淋巴細(xì)胞參與免疫反應(yīng)的最終效應(yīng)階段，需經(jīng)歷一定的過程和時間[14]，故推測淋巴細(xì)胞比例上升在病程的中晚期達(dá)到高峰。此外結(jié)核桿菌在機(jī)體強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的作用下被破壞可釋放出葡萄糖分解酶，參與葡萄糖的無氧酵解，腦脊液葡萄糖水平呈下降趨勢[15]，但本研究83例TBM早期病人中，54.22%的病人葡萄糖水平下降(<2.2 mmol/L)，45.78%病人未見明顯下降。另外李雪梅等[6]研究得出葡萄糖水平≥2.5 mmol/L為影響TBM早期診斷的獨立因素，這與既往傳統(tǒng)觀念中認(rèn)為的典型TBM病人腦脊液血糖水平中度以上降低相反。彭忠興等[16]指出當(dāng)機(jī)體感染結(jié)核桿菌產(chǎn)生免疫應(yīng)答的過程中，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，產(chǎn)生大量兒茶酚胺及糖皮質(zhì)激素等升糖物質(zhì)，另外血腦屏障破壞后從血漿中滲出到腦脊液中的蛋白質(zhì)可打破其本身的代謝平衡狀態(tài)，使糖代謝發(fā)生紊亂[17]，故TBM病人腦脊液糖的變化大多不典型。由于TBM的原發(fā)病灶大多起源于肺部結(jié)核病灶，基于這一發(fā)病特點，故影像學(xué)提示有活動性結(jié)核為早期診斷TBM的有力證據(jù)。

TBM的病情復(fù)雜，早期的臨床表現(xiàn)及腦脊液變化均不典型，臨床工作者應(yīng)提高對TBM的認(rèn)識，對臨床特征中的指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)綜合分析，對早期出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，查體頸部強(qiáng)直(年輕人為主)的病人應(yīng)引起高度重視，進(jìn)一步詢問既往肺結(jié)核或卡介苗接種病史，若早期合并眼球活動受限、視力下降、口角歪斜等顱神經(jīng)麻痹或抽搐等癥狀，且上訴癥狀持續(xù)時間超過5 d可初步懷疑合并TBM，病程中合并頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)高壓表現(xiàn)或肢體癱瘓、感覺異常等局灶性神經(jīng)功能缺損體征時對TBM輔助診斷也有一定價值。對疑似TBM病人應(yīng)立即完善腦脊液化驗和結(jié)核菌素試驗，通過頭顱及胸部影像學(xué)檢查進(jìn)一步明確。當(dāng)腦脊液檢查外觀清亮、蛋白質(zhì)>1 g/L、胸部影像學(xué)提示有活動性肺結(jié)核時更應(yīng)高度懷疑甚至確診TBM，而淋巴細(xì)胞比例>50%，腦膜強(qiáng)化或增強(qiáng)前顱底高信號均對TBM早期識別有一定參考意義的指標(biāo)。

本研究旨在為臨床工作者對TBM的早期識別、早期診斷提供有價值的線索，減少漏診和誤診率。不足之處在于樣本數(shù)目不足，結(jié)果可能存在一定的誤差，另外本研究尚未對腦脊液中有一定參考意義的腺苷脫氨酶(ADA)、氯化物等指標(biāo)進(jìn)行描述，期待未來能展開更多臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)的大樣本研究。