老年急性冠脈綜合征病人血管內皮功能與Lp-PLA2、Hcy水平的相關性研究

祁景蕊，趙殿儒2，王 玉

炎癥反應是動脈粥樣硬化性疾病的重要機制之一，既往研究發(fā)現(xiàn)，脂蛋白相關磷脂酶A2(Lp-PLA2)及同型半胱氨酸(Hcy)作為冠心病相關的新型炎癥介質參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過程，在血管內皮損傷和斑塊破裂過程中出現(xiàn)的巨噬細胞及內高度表達[1-2]。但是這些研究的關注點是確定這些生物標記物在風險預測或心血管疾病風險分類中的價值。1項包含32項前瞻性研究的薈萃分析顯示，隨著Lp-PLA2水平的升高，心血管事件相關風險和死亡率也一定程度升高[3]。最近的2項大型隨機對照試驗研究了強效Lp-PLA2抑制劑Darapladib預防穩(wěn)定型冠心病和急性冠脈綜合征(ACS)的作用，結果顯示盡管直接抑制Lp-PLA2并沒有導致心血管事件或死亡風險的降低，但并不排除其作為二級預防框架中的風險標志物的作用[4-5]。目前，關于ACS病人Lp-PLA2、Hcy水平的研究較少，尤其老年病人[6]。本研究旨在評估老年ACS病人的血管內皮功能與Lp-PLA2、Hcy水平的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2018年1月滄州市中心醫(yī)院老年內科收治的83例老年ACS病人。納入標準：①結合臨床表現(xiàn)及輔助檢查明確診斷為ACS；②年齡>75歲；③簽署知情同意書；④有完整的臨床隨訪資料。排除標準：①伴有其他危及生命的器官功能障礙；②持續(xù)正性心肌藥物維持的末期心力衰竭；③伴有其他影響脂蛋白代謝水平的疾?。喝鐕乐赝鈧毙曰蚵愿?、腎衰竭，創(chuàng)傷性靜脈閉塞，出血或凝血功能障礙，惡性血液病，急性或慢性炎癥性疾病，使用抗聚集體、抗凝血劑、抗高脂血癥或抗感染藥物，妊娠；④3個月內發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死者；⑤發(fā)病前曾服用影響Lp-PLA2活性的藥物，如降脂藥、β受體阻滯劑、洋地黃等。所有ACS病人均由心內科醫(yī)生進行檢查，根據(jù)最新ACS的診斷標準篩選[7]，將病人分為：急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)組26例，急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)組28例，不穩(wěn)定型心絞痛(UA)組29例。另選取同期無冠心病的病人30例作為對照組。

1.2 方法 收集病人入院時相關臨床資料，包括年齡、性別、既往病史、生化指標(包括心肌酶譜、肝腎功能等)。入院后6 h內均行血管內皮功能超聲檢測，測定Lp-PLA2、Hcy水平。內皮功能測定應用GELOGIQE9彩超診斷儀，探頭頻率7.5～10.0 MHz。病人取仰臥位，選定肘關節(jié)上2～15 cm的肱動脈為靶動脈，取其縱切面。首先測量靜息狀態(tài)下肱動脈內徑基礎值(D0)，將血壓計袖帶束于肘關節(jié)下2～3 cm處，然后加壓至280～300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，用止血鉗夾住血壓計的進氣管維持壓力5 min，放氣后60～90 s內測肱動脈反應性充血后內徑值(D1)。舒張末期測肱動脈內徑，取3個心動周期平均值。反應性充血后血管內徑變化率(FMD%)=(D1-D0)/D0×100%。檢查當天受檢者晨起空腹采肘靜脈血2 mL，4 ℃放置30 min，1 500 r/min離心10 min，化驗血清Lp-PLA2及Hcy水平；試劑盒為北京熱景生物技術有限公司生產(chǎn)。

2 結 果

2.1 4組臨床資料比較(見表1)

表1 4組臨床資料比較

注：BMI為體質指數(shù)；LVEF為左室射血分數(shù)；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；CK-MB為肌酸激酶同工酶。與對照組比較，1)P<0.05

2.2 Lp-PLA2、Hcy與血管內皮功能的相關性 STEMI組、NSTEMI組、UA組與對照組的Lp-LPA2、Hcy水平與內皮功能指標FMD%均呈正相關(P<0.05)。詳見表2。ACS病人的Lp-LPA2、Hcy水平與FMD%也呈正相關(r分別為0.441、0.219，P<0.05)。詳見圖1、圖2。

表2 Lp-LPA2、Hcy與FMD%的相關性分析

圖1 ACS病人Lp-LPA2與FMD%的相關性

圖2 ACS病人Hcy與FMD%的相關性

3 討 論

近年來，有研究認為血液中的部分炎癥標志物參與了心血管事件的發(fā)生和發(fā)展，并且揭示了動脈粥樣硬化的程度及進程[8]。其中Lp-PLA2也稱為血小板活化因子乙酰水解酶(PAFAH)是磷脂酶A2超家族的成員，由髓樣來源的炎性細胞產(chǎn)生，與循環(huán)中的致動脈粥樣化脂蛋白相關，并且在病變區(qū)域高度表達[1-2]。Hcy是在細胞內由蛋氨酸脫甲基而生成的含硫氨酸，是一種參與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的多功能損傷因子，與心血管疾病的病變程度和并發(fā)癥情況呈正相關，是冠心病新的獨立危險因素[9]。目前ACS明確診斷主要依靠心電圖、心肌酶水平升高及癥狀，但冠狀動脈病變需行冠狀動脈CT血管造影(CTA)乃至冠狀動脈造影明確，但冠狀動脈CTA與冠狀動脈造影需應用造影劑，許多心功能衰竭及腎衰竭病人無法完成上述檢查，由于ACS存活病人出現(xiàn)后續(xù)不良事件和死亡的風險特別高，因此對具有心血管事件高風險的病人進行早期預測尤為重要。目前研究證實，內皮功能障礙被認為是心血管風險的合理替代指標[10-11]。本研究旨在探討老年ACS病人的血管內皮功能與Lp-PLA2、Hcy水平的相關性，以期為不能完善冠狀動脈CTA的老年病人提供新的評估指標。

本研究中ACS病人的Lp-PLA2、Hcy水平均高于對照組，提示Lp-PLA2和Hcy是ACS急性期炎性標志物。本研究還顯示，STEMI組病人內皮功能最差，Lp-LPA2、Hcy最高；NSTEMI組病人內皮功能較UA組差，Lp-LPA2、Hcy水平較UA組高。這與既往研究相似，認為Lp-LPA2、Hcy水平是STEMI病人發(fā)生心血管事件的獨立危險因素[12-14]。有研究對可疑ACS病人采用多種心肌損傷標記物進行檢測，結果發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2不僅可用于慢性冠心病病人的風險分層，也可用于ACS病人的風險分層[15]。此外，本研究中未發(fā)現(xiàn)年齡、性別與Lp-LPA2水平的相關性，既往有研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前婦女Lp-PLA2水平普遍低于男性，且Lp-PLA2水平隨年齡增加而增加[16-17]。本研究重點分析老年病人血管內皮變化情況。抽血時間選擇在入院后6 h內完成，是因為ACS早期Lp-PLA2水平變化較快，心血管事件發(fā)生3 d后逐漸下降，當給予他汀類藥物治療后，Lp-PLA2和LDL-C水平在24 h內顯著降低，隨后保持在穩(wěn)定狀態(tài)[18]。在不穩(wěn)定型冠狀動脈病多中心試驗(FRISC Ⅱ)研究中，中位數(shù)為38 h和全球開放閉塞動脈Ⅳ策略應用(GUSTO Ⅳ)研究中位數(shù)為15 h獲得了血樣。在兩個隊列中ACS病人的Lp-PLA2水平均高于健康對照組；然而，Lp-PLA2水平與新的心血管事件或死亡率的風險之間差異無統(tǒng)計學意義。有研究還顯示，從癥狀發(fā)作到抽取樣本的時間(高達84 h)與Lp-PLA2水平無關[19]。

本研究相關性分析顯示，STEMI組、NSTEMI組、UA組和對照組的Lp-LPA2、Hcy水平與FMD%均呈正相關，這表明Lp-PLA2和Hcy可以反映斑塊的不穩(wěn)定性，并增加冠狀動脈事件的風險，與既往研究結果相似[20-21]。有研究表明，Lp-PLA2具有促炎特性，將氧化磷脂水解成溶血磷脂酰膽堿和游離脂肪酸，形成內皮功能障礙的促炎性產(chǎn)物，進而導致斑塊炎癥和斑塊壞死[12-13]。有研究也表明，Lp-PLA2與LDL的氧化修飾以及動脈內膜中炎癥反應之間具有相關性，而LDL致動脈粥樣硬化的潛力與溶血磷脂酰膽堿含量高有關[20]。Hcy是蛋氨酸循環(huán)中最為重要的中間代謝產(chǎn)物，研究表明Hcy通過DNA甲基轉移酶1(dnmt1)介導的細胞周期蛋白A(Cyclin A)的低甲基化反應抑制內皮祖細胞增殖，進而加速動脈硬化的進程，與血栓的形成密切相關[21-22]。因此，認為Lp-LPA2、Hcy水平升高與ACS的發(fā)生密切相關。

本研究局限性有：首先為單中心研究，仍需要進一步進行多中心研究證實結論。其次，未評估病人既往使用藥物對疾病的影響；最后，僅在入院時測量1次Lp-PLA2、Hcy水平，未評估該指標隨時間變化的趨勢。本研究結果顯示在老年ACS病人中，Lp-PLA2、Hcy和FMD%水平呈正相關，Lp-PLA2、Hcy水平越高，F(xiàn)MD%越低，提示冠狀動脈病變越嚴重，且提示冠狀動脈存在不穩(wěn)定斑塊的可能性越大，可以間接評估冠狀動脈病變程度。