垂體轉(zhuǎn)移瘤的臨床特點(diǎn)及治療分析：2例病例報(bào)道及文獻(xiàn)回顧

蔡恒，劉文靜，馮天達(dá)，劉云會(huì)

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué) 1.附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)外科，沈陽(yáng) 110004；2.附屬第一醫(yī)院干診神經(jīng)內(nèi)科，沈陽(yáng) 110001）

垂體轉(zhuǎn)移瘤在臨床上罕見(jiàn)，發(fā)病率僅占鞍區(qū)腫瘤的1.0%～3.6%［1］，是指顱外腫瘤轉(zhuǎn)移到垂體區(qū)域的一類(lèi)腫瘤，常見(jiàn)的部位涵蓋蝶鞍區(qū)和鞍上區(qū)，包括垂體實(shí)質(zhì)組織、垂體柄、鞍隔膜以及周?chē)材X膜、蛛網(wǎng)膜等結(jié)構(gòu)。垂體轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)病灶組織類(lèi)型多為乳腺癌、肺癌、腎細(xì)胞癌、前列腺癌等［2］。由于垂體轉(zhuǎn)移瘤在臨床癥狀以及影像學(xué)表現(xiàn)與常見(jiàn)的垂體腺瘤無(wú)顯著差別，故臨床診斷困難，治療不規(guī)范。本文通過(guò)回顧性分析中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)外科2014年和2017年收治的2例垂體轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料，探討垂體轉(zhuǎn)移瘤的臨床特點(diǎn)以及治療策略。

1 臨床資料

1.1 病例1

患者，女，57歲，以“視物模糊1年、陣發(fā)性頭痛1個(gè)月”入院?；颊呷橄侔└涡g(shù)后16年，經(jīng)過(guò)完整、規(guī)范的放化療。 1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)視物模糊，無(wú)頭暈及惡心嘔吐，患者未在意，未到醫(yī)院做進(jìn)一步檢查治療。1個(gè)月前患者自覺(jué)頭痛，表現(xiàn)為陣發(fā)性，清晨時(shí)癥狀加重，口服止痛藥物緩解。眼科檢查發(fā)現(xiàn)有視野缺損，雙顳側(cè)偏盲。內(nèi)分泌功能檢查發(fā)現(xiàn)高泌乳素血癥（表1）。垂體MRI成像（圖1）顯示：垂體左側(cè)可見(jiàn)小圓形長(zhǎng)T1信號(hào)結(jié)節(jié)，直徑約7 mm，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)弱強(qiáng)化改變，垂體柄顯示良好，視交叉輕度受壓。

通過(guò)神經(jīng)內(nèi)鏡輔助下經(jīng)單鼻孔-蝶竇入路成功完成腫瘤全切除。在手術(shù)過(guò)程中，腫瘤外觀粉白色，質(zhì)較韌，血供豐富，邊界不清，與鞍底硬膜、垂體柄粘連緊，仔細(xì)分離后全切腫瘤組織。組織病理學(xué)分析（圖2）顯示，瘤細(xì)胞巢片狀，大小一致。免疫組織化學(xué)證實(shí)乳腺癌相關(guān)標(biāo)志物ER（+）、PR（+）、GCDFP-15（+）；腫瘤增殖指標(biāo)Ki-67（+20%）提示腫瘤高度增殖活性；CK（+）提示腫瘤為上皮來(lái)源；CgA（-）和Syn（局灶+）提示非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

術(shù)后患者視野缺損較術(shù)前明顯改善，內(nèi)分泌功能檢查發(fā)現(xiàn)血泌乳素較術(shù)前顯著下降。術(shù)后隨訪(fǎng)1年，患者行垂體MRI增強(qiáng)掃描（圖1）復(fù)查，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

1.2 病例2

患者，男，53歲，以“頭痛伴頭暈1個(gè)月，右眼瞼上抬不能4 d”入院。患者既往無(wú)腫瘤病史，于1個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，右額部劇烈持續(xù)脹痛，伴頭暈、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，嘔吐非噴射性。夜間疼痛加劇，自服止痛藥，頭痛及惡心較前未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。20 d前出現(xiàn)視物重影，4 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右眼瞼不能上抬。眼科檢查發(fā)現(xiàn)視野缺損，雙顳側(cè)偏盲，視力下降。內(nèi)分泌功能檢查發(fā)現(xiàn)高泌乳素血癥，生長(zhǎng)激素高于正常（表1）。垂體MRI成像（圖3）顯示：蝶鞍凹陷，鞍區(qū)軟組織腫塊影，呈等T1信號(hào)改變，垂體受壓，垂體柄向左移，視交叉未見(jiàn)異常，病灶侵及海綿竇，包繞雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，累及斜坡，斜坡骨質(zhì)破壞。增強(qiáng)掃描腫塊明顯較均勻強(qiáng)化。另外左側(cè)顳極腦外可見(jiàn)等T1信號(hào)腫塊影，寬基底與腦膜相連，大小約為2.7 cm×2.0 cm，信號(hào)欠均勻，增強(qiáng)可見(jiàn)明顯不均勻強(qiáng)化，其內(nèi)可見(jiàn)弱強(qiáng)化灶，鄰近腦膜強(qiáng)化。

表1 2例患者垂體相關(guān)激素指標(biāo)

圖1 病例1術(shù)前和術(shù)后鞍區(qū)MRI增強(qiáng)掃描結(jié)果

圖2 2例患者手術(shù)切除腫物HE染色結(jié)果 ×100

采用左側(cè)翼點(diǎn)入路大腦開(kāi)顱，成功完成腫瘤全切除。在手術(shù)過(guò)程中，腫瘤外觀粉紅色，質(zhì)軟，血供豐富，其內(nèi)可見(jiàn)陳舊凝血塊。腫瘤邊界不清，與鞍底硬膜、垂體柄粘連緊，仔細(xì)分離后全切腫瘤組織。隨后切除左側(cè)顳極硬膜外腫瘤組織，病變形態(tài)與垂體腫物一致。組織病理學(xué)分析（圖2）顯示，瘤細(xì)胞巢片狀，細(xì)胞異型明顯。免疫組織化學(xué)證實(shí)肝細(xì)胞癌標(biāo)志物Hepatocyte（+），AFP（+），CEA（局 灶+）；Syn（-）、GFAP（-）提示非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；其余標(biāo)志物：CK（+），EMA（-），Vimentin（-），PSA（-）。肝臟超聲提示：右葉見(jiàn)6.5 cm×5.7 cm實(shí)體性腫物，邊界模糊，內(nèi)呈不均質(zhì)略高回聲。右葉另見(jiàn)多發(fā)小結(jié)節(jié)，內(nèi)呈略高回聲。肝臟增強(qiáng)CT提示肝S8段占位，考慮肝癌伴壞死，周?chē)喟l(fā)衛(wèi)星灶，肝右靜脈受侵。

術(shù)后患者轉(zhuǎn)入腫瘤科行進(jìn)一步治療。隨訪(fǎng)6個(gè)月，患者因腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移、惡病質(zhì)等腫瘤并發(fā)癥死亡。

2 結(jié)果

本組病例1原發(fā)病灶在乳腺，乳腺癌根治術(shù)后16年，規(guī)范進(jìn)行放化療，無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移；本次全切腫瘤，術(shù)后患者臨床癥狀顯著緩解；隨訪(fǎng)1年，患者無(wú)癥狀存活。病例2原發(fā)病灶在肝臟，屬于腫瘤晚期，多發(fā)轉(zhuǎn)移；本次由于病變病灶侵及海綿竇、雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈等顱內(nèi)重要結(jié)構(gòu)，腫瘤近全切除，患者術(shù)后出現(xiàn)一過(guò)性尿崩；術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果對(duì)患者行放療和化療，但患者很快出現(xiàn)晚期腫瘤并發(fā)癥；隨訪(fǎng)6個(gè)月，患者死亡。

3 討論

顱內(nèi)轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑之一，但惡性腫瘤轉(zhuǎn)移到蝶鞍區(qū)和鞍上區(qū)非常罕見(jiàn)。目前報(bào)道的病例大多為尸檢標(biāo)本，臨床診斷標(biāo)本非常罕見(jiàn)。其原因一是可能由于垂體轉(zhuǎn)移往往提示腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移，患者已進(jìn)入終末階段，隨訪(fǎng)缺失；二是垂體轉(zhuǎn)移瘤在影像學(xué)和臨床癥狀上與垂體良性腫瘤難以鑒別，易誤診。

圖3 病例2術(shù)前鞍區(qū)MRI增強(qiáng)掃描結(jié)果

1857年BENJAMIN首次在尸檢病例中報(bào)道了1例黑色素瘤的垂體轉(zhuǎn)移［3］。關(guān)于垂體轉(zhuǎn)移瘤的原發(fā)腫瘤部位，目前報(bào)道的有乳腺癌［2］、肺小細(xì)胞癌［4］、腎細(xì)胞癌［5-6］、各類(lèi)甲狀腺癌［7-8］、肝細(xì)胞癌［9］等。其中乳腺癌和肺癌的垂體轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)［10］。在21世紀(jì)之前，共報(bào)道垂體轉(zhuǎn)移瘤臨床診斷病例30例［3，11-12］。隨著診斷水平的提升和神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)外報(bào)道的垂體轉(zhuǎn)移瘤病例在近10年明顯增多。

筆者在PubMed上檢索2008年1月至2018年8月報(bào)道的垂體轉(zhuǎn)移瘤病例。采用關(guān)鍵詞“垂體轉(zhuǎn)移瘤”檢索到118篇參考文獻(xiàn)（除外綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)分析類(lèi)文獻(xiàn)）。排除69篇來(lái)自動(dòng)物研究或原發(fā)性垂體腫瘤的研究，本文對(duì)49篇文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。這些文獻(xiàn)共報(bào)道78例完整的臨床診斷病例。本文報(bào)道了1例乳腺癌垂體轉(zhuǎn)移臨床診斷病例（病例1）和1例肝細(xì)胞癌垂體轉(zhuǎn)移臨床診斷病例（病例2）。乳腺癌垂體轉(zhuǎn)移瘤一般多伴發(fā)全身其他部位的多發(fā)轉(zhuǎn)移，見(jiàn)于浸潤(rùn)性乳腺癌姑息治療的患者，或者已發(fā)生全身轉(zhuǎn)移的浸潤(rùn)性乳腺癌患者。但本組病例1在乳腺癌根治術(shù)后經(jīng)過(guò)完整而規(guī)范的放化療，隨訪(fǎng)16年才出現(xiàn)垂體轉(zhuǎn)移，較為罕見(jiàn)；病例2由于屬于晚期，伴多發(fā)轉(zhuǎn)移，術(shù)后生存期6個(gè)月。以上結(jié)果提示惡性腫瘤規(guī)范治療和隨訪(fǎng)的重要性。

垂體轉(zhuǎn)移瘤患者很多臨床無(wú)明顯癥狀，最常見(jiàn)尿崩癥，多由于腫瘤侵及垂體柄所致。垂體后葉由垂體門(mén)脈系統(tǒng)直接供血，而且垂體后葉與顱底硬膜接觸廣泛，故轉(zhuǎn)移瘤常常侵襲垂體后葉和垂體柄。本組病例2出現(xiàn)的尿崩癥也是一個(gè)顯著的臨床癥狀，這也提示轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的經(jīng)過(guò)血行轉(zhuǎn)移至垂體后葉，是垂體轉(zhuǎn)移的主要途徑。其他主要臨床癥狀包括視力下降和視野缺損、顱高壓癥狀（包括頭痛、惡心和嘔吐）、垂體功能減退或紊亂、顱神經(jīng)麻痹等。視力下降和視野缺損是由于腫瘤壓迫視神經(jīng)或視交叉所致，大多數(shù)轉(zhuǎn)移瘤累及垂體后葉，由于其快速增長(zhǎng)，導(dǎo)致頭痛癥狀較良性垂體腺瘤患者常見(jiàn)。本組病例2表現(xiàn)為動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，可能繼發(fā)于腫瘤對(duì)海綿竇的侵入或繼發(fā)于三腦室壓迫引起的腦積水，進(jìn)而引起對(duì)動(dòng)眼神經(jīng)的壓迫。垂體轉(zhuǎn)移瘤患者垂體相關(guān)激素水平多在正常范圍。而本組2例患者都出現(xiàn)垂體功能紊亂，病例1表現(xiàn)為高泌乳素血癥，病例2表現(xiàn)為生長(zhǎng)激素高于正常。這些臨床癥狀和化驗(yàn)指標(biāo)容易誤導(dǎo)醫(yī)生診斷為常見(jiàn)的功能性垂體腺瘤，這也是垂體轉(zhuǎn)移瘤的診斷難點(diǎn)之一。

關(guān)于乳腺癌垂體轉(zhuǎn)移的臨床診斷，需要結(jié)合患者病史以及分子病理診斷結(jié)果。原發(fā)腫瘤標(biāo)志物是術(shù)后免疫組化的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，如乳腺癌相關(guān)標(biāo)志物ER（+）、PR（+）、GCDFP-15（+），肝細(xì)胞癌相關(guān)標(biāo)記物AFP等。另外，腫瘤增殖指標(biāo)Ki-67（+20%）提示腫瘤高度增殖活性和低分化原發(fā)腫瘤，也是反映患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)；CK（+）示腫瘤為上皮來(lái)源；CgA和Syn往往陰性，提示非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，往往用于排除垂體原發(fā)腫瘤診斷。

垂體轉(zhuǎn)移瘤的治療以外科手術(shù)治療為主，結(jié)合立體定向放療和化療。通常垂體轉(zhuǎn)移患者體內(nèi)腫瘤已廣泛轉(zhuǎn)移，多見(jiàn)多個(gè)部位轉(zhuǎn)移，尤其是骨轉(zhuǎn)移［13］。本組病例2多發(fā)轉(zhuǎn)移，包括骨、肺、肝和淋巴結(jié)等。很多患者一般情況差，往往選擇姑息治療，但外科手術(shù)全切腫瘤是良好預(yù)后的必需條件。由于垂體轉(zhuǎn)移患者往往屬于終末期患者，隨訪(fǎng)資料缺乏。BRANCH等［14］報(bào)道14例垂體轉(zhuǎn)移瘤患者，平均生存時(shí)間為22個(gè)月。本組2例患者均進(jìn)行隨訪(fǎng)，1例目前無(wú)病生存，1例隨訪(fǎng)6個(gè)月后死亡。

綜上所述，垂體轉(zhuǎn)移癌是顱內(nèi)罕見(jiàn)病變，影像學(xué)表現(xiàn)多變且無(wú)典型特征，應(yīng)結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、分子病理學(xué)結(jié)果、術(shù)前其他系統(tǒng)篩查等綜合分析，并請(qǐng)多學(xué)科會(huì)診，以最大限度降低誤診率。同時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)惡性腫瘤術(shù)后隨訪(fǎng)的重要性，以及腫瘤的個(gè)體化治療。