青蒿素是怎樣煉成的

2015年9月23日，時年81歲的中國女醫(yī)藥學家屠呦呦站在美國拉斯克醫(yī)學獎領獎臺上說：“這是中醫(yī)中藥走向世界的一項榮譽。它屬于科研團隊中的每一個人，屬于中國科學家群體?！?/p>

誠如斯言。青蒿素的成果，出自40多年前一個被命名為“523”的瘧疾防治科研項目。

“523任務”

瘧疾，在今天的中國已經(jīng)基本絕跡。但這種惡疾曾是人類生命最大的威脅之一。上世紀60年代，引發(fā)瘧疾的瘧原蟲逐漸對抗瘧特效藥氯喹表現(xiàn)出強大的抗藥性。瘧疾再次肆虐東南亞，疫情蔓延到無法控制的局面。

也就在這時期，美國發(fā)動越南戰(zhàn)爭。中國在那時給越南提供了巨大的支持和援助。時任解放軍軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所副所長的周義清，就曾作為援越抗美的醫(yī)療專家進入越南戰(zhàn)場。

越南地處熱帶，叢林密布，蚊蟲四季孳生，本就是瘧疾終年流行的地區(qū)。美越雙方部隊因瘧疾造成的非戰(zhàn)斗減員遠遠超過了戰(zhàn)斗造成的傷亡損失。為抵抗瘧疾，美國投入巨額科研經(jīng)費，但收效甚微。而越南政府則向中國求助。

1967年5月23日，中國人民解放軍總后勤部和國家科委在北京召開了抗藥性惡性瘧疾防治全國協(xié)作會議，集中全國7省市、60多家科研機構、超過500名科研人員的醫(yī)藥科研力量，將此作為一項援外戰(zhàn)備的緊急軍工項目迅速開展起來，并以5月23日開會日期為代號，稱為“523任務”。

求索之路

青蒿素是“523任務”最重大的科研成果，但“523任務”取得的成果絕不僅此而已。

軍事醫(yī)學科學院首先在瘧疾預防上研制出了防瘧片，預防效果最長能夠達到1個月。而中醫(yī)藥協(xié)作組分別在針灸和中藥兩個方向上探索。

承擔針灸治療瘧疾研究的是廣東中醫(yī)藥專科學校（廣州中醫(yī)藥大學前身）教師李國橋帶領的科研小組。出身中醫(yī)世家的李國橋來到瘧疾多發(fā)的云南疫區(qū)，決定“以身試法”。他從病人身上采血，注入自己體內(nèi)，主動感染了惡性瘧疾。李國橋堅持不服藥，讓同事用針灸治療，然而沒有任何效果。李國橋這才開始服用氯喹——沒有人敢保證氯喹還能產(chǎn)生作用。幸運的是，李國橋痊愈了。

病中的李國橋堅持記錄感染數(shù)據(jù)，尋找瘧原蟲發(fā)育規(guī)律。經(jīng)過無數(shù)次試驗，甚至用生命作賭注，李國橋雖然沒有找到針灸治療瘧疾的方法，但留下的實驗記錄為此后治瘧藥物臨床試驗的開展奠定了基礎。世界衛(wèi)生組織編著的《瘧疾學》，就記錄著他和同事們的親身實驗數(shù)據(jù)和研究結論。

針灸治療瘧疾的探索終止了。李國橋小組轉為負責中醫(yī)藥協(xié)作組的臨床實驗。接替他們的，是屠呦呦所在的中醫(yī)研究院中藥研究所。

青蒿一握

1969年，屠呦呦和中醫(yī)研究院中藥研究所幾位同事一同參與到“523任務”中。那一年，屠呦呦39歲，職稱是助理研究員。

屠呦呦1951年考入北京醫(yī)學院藥學系生藥學專業(yè)，畢業(yè)后被分配到中醫(yī)研究院的中藥研究所工作曾系統(tǒng)學習過中醫(yī)藥。具有中西醫(yī)背景的屠呦呦很快嶄露頭角。她被任命為中藥研究所“523任務”研究組組長，帶領4名小組成員尋找抗瘧藥物的線索。

屠呦呦系統(tǒng)整理歷代醫(yī)籍，四處走訪老中醫(yī)，專門整理出一本《抗瘧單驗方集》，包含640多種草藥，其中就有后來提煉出青蒿素的青蒿。早在公元前2世紀，中國先秦醫(yī)書《五十二病方》就對植物青蒿有所記載;公元340年，東晉葛洪所著 《肘后備急方》首次描述了青蒿的抗瘧功能;李時珍的《本草綱目》則說它能“治瘧疾寒熱”。

但是，當屠呦呦利用現(xiàn)代醫(yī)學方法檢驗青蒿提取物的抗瘧能力時，結果卻并不理想。直到1971年下半年的一天，她看到《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中記載：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！?/p>

絞汁使用，和中藥常用的煎熬法不同。這是不是為了避免青蒿的有效成分在高溫下被破壞？一個閃念福至心靈，屠呦呦推開了緊鎖青蒿素奧秘的大門。

然而，提取青蒿素實驗的真實過程是繁復冗雜的。屠呦呦曾在專著中提到當時的一系列實驗——在實驗數(shù)據(jù)的一份效果對比圖表中，一種黑色、膏狀的青蒿抗瘧物質(zhì)粗提物，離最終的青蒿素晶體尚有一段距離，但確定無疑的是，打開最后寶藏的鑰匙找到了。

青黃之爭

1972年3月8日，全國抗瘧疾藥物研究會在南京召開，屠呦呦在會上匯報了青蒿乙醚提取物的研究成果，舉座振奮。

在屠呦呦公開了自己的發(fā)現(xiàn)后不久，中醫(yī)研究所“523”項目小組從青蒿乙醚提取物中，獲得了定名為“青蒿素Ⅱ”的白色針狀結晶。為了盡快進行臨床試用觀察，“由屠呦呦帶頭共3人，經(jīng)領導審批，住進中醫(yī)學院附屬東直門醫(yī)院……”他們親口試服了“青蒿素Ⅱ”，試服的結果顯示青蒿素Ⅱ原粉膠囊有效。

而幾乎就在同時，山東省寄生蟲病研究所借鑒屠呦呦的研究成果和實驗方法，從當?shù)氐狞S花蒿中提取出“黃花蒿素”;云南省藥物研究所研究員羅澤淵也借鑒方法從大頭黃花蒿中提取出了“黃蒿素”。

就在黃蒿素被提取出來時，負責“523任務”臨床試驗的李國橋小組在云南疫區(qū)開展調(diào)查研究收尾，正準備撤離。但一聽說有了黃蒿素，李國橋當即決定就地開展臨床試驗，實驗結果顯示黃蒿素的藥效幾乎“立竿見影”。

三家科研單位制出了三個抗瘧晶體，一時難以定論。雖然“青蒿素Ⅱ”“黃花蒿素”“黃蒿素”在1974年被認定為相同物質(zhì)，但它究竟是什么？

新型化學結構

只有確定出其化學結構，青蒿素才能被確認為抗擊瘧疾的新藥。完成這一步的，是有機化學方面的專家。

1973年3月，中藥研究所找到中國科學院上海有機化學研究所研究員周維善——認為在醫(yī)用化學和有機化學兩方面均有極高造詣的他最合適。周維善又找來了上海有機化學研究所甾體組的吳照華和吳毓林做助手。

要了解化合物的結構，首先要測它的分子式和分子量，確定其類型。然而，周維善卻在晶體中發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的化學結構“碎片”——分子中存在兩個氧原子連在一起的情況。作為有機化學頂級專家的他當時也解釋不通。

轉機來源于另一味已經(jīng)被“淘汰”的抗瘧中草藥——鷹爪。

1975年，中科院上海藥物研究所研究員李英在成都召開的“523任務”中醫(yī)中藥研討會上聽一位專家匯報說，在鷹爪素的化學結構中也發(fā)現(xiàn)了兩個氧原子連在一起的結構片段，并首次宣布這是一個過氧基團——抗瘧疾有效成分的一個關鍵結構。

這個消息傳遞的過程頗戲劇化——李英參與了“523任務”，她的丈夫是中科院上海有機化學研究所的吳毓林，周維善測定青蒿素化學結構的科研助手，此刻正對著那兩個氧原子犯愁。

李英帶回的成果，“一句話點醒夢中人”。

周維善小組通過一系列實驗，最終測定出青蒿素的結構。這是一個罕見的分子結構，而且不含氮，突破了以往西方學者對“抗瘧化學結構不含氮（原子）就無效”的醫(yī)學觀念。青蒿素的結構被寫進有機化學合成的教科書中，奠定了今后所有青蒿素及其衍生藥物合成的基礎。

墻內(nèi)開花墻外香

1978年11月，全國“523”領導小組召開青蒿素治療瘧疾科研成果鑒定會，宣告了青蒿素的誕生。

那時候，對青蒿素這樣重大的發(fā)明，中國的科學家們竟沒有一個人想到注冊專利。沒有人意識到，這種沒有知識產(chǎn)權保護的成果公開，卻讓中國發(fā)明的青蒿素幾乎成了外國制藥企業(yè)的“免費午餐”。

青蒿素治療瘧疾的科研成果，很快引起了世界衛(wèi)生組織（WHO）和國外機構的注意。

1980年12月5日，WHO致函中國衛(wèi)生部稱，WHO瘧疾化療科學工作組迫切希望近期在中國召開一次抗瘧藥青蒿素及其衍生物的研討評價會議，探討幫助中國進一步發(fā)展這類新藥的可能性。衛(wèi)生部同意后，中國與WHO長達六年的青蒿素領域合作從此開始。

1982年2月，中國與WHO達成初步合作協(xié)議：中方提供藥物給國外臨床試用和國際注冊，計劃在兩年內(nèi)完成三個青蒿素類制劑。但僅僅一個月后，WHO瘧疾化療科學工作組日內(nèi)瓦全體會議向中方提出將派FDA（美國食品藥物管理局）技術人員訪華，進一步了解藥廠生產(chǎn)與管理方面的情況。

FDA一行來華，帶給中國的惟一收獲是，中方官員和藥廠人員近距離地接觸到GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）認證。而中國已經(jīng)指定的兩家生產(chǎn)青蒿素的制藥廠，在GMP認證中得到的評語幾近批判。

這是一個中國科研人員和制藥企業(yè)不情愿接受、卻不得不接受的評價。中國與WHO進行的青蒿素項目合作，最終無果而終。但在國際醫(yī)藥市場上，青蒿素類藥物已經(jīng)開始作為抗瘧疾特效藥大行其道。而我國制藥企業(yè)生產(chǎn)的青蒿素抗瘧藥物，卻一直難以走出國門。

青出于藍

盡管如此，中國的科研工作者并沒有就此止步?！?23”任務退出歷史舞臺后，中國青蒿素指導委員會開始統(tǒng)一領導青蒿素后續(xù)研究和衍生藥物的開發(fā)工作。

當年傳遞過重要消息的李英，在1977年研制出了青蒿素的第一個衍生物——蒿甲醚，并在國內(nèi)瘧疾流行區(qū)進行臨床試驗，綜合藥效比青蒿素高出了一大截。

蒿甲醚的接力棒再傳到周義清手中。1990年，周義清科研小組完成了蒿甲醚和本芴醇復方抗瘧新藥的研發(fā)，這是抗瘧疾藥物的又一個重大突破。

要體現(xiàn)中國抗瘧新藥的真正價值，就必須進入國際市場。而在此之前，中國發(fā)明、生產(chǎn)的青蒿素，只能作為外國藥廠的原料藥出口。

1990年3月9日，中國中信技術公司與軍事醫(yī)學科學院、昆明制藥等機構組成的科工貿(mào)合作體作為復方蒿甲醚片劑（蒿甲醚-本芴醇復方）項目的商務代表與瑞士諾華公司進行合作開發(fā)談判，并為蒿甲醚-本芴醇復方申報了專利保護。

1994年，諾華公司與中方正式簽約。蒿甲醚-本芴醇復方產(chǎn)品冠上瑞士諾華的商品名后，于2002年載入WHO基本藥物目錄，被多個非洲國家首選為一線瘧疾治療藥，被WHO、無國界醫(yī)生組織（MSF）、全球基金（GFATM）推薦為援助用藥。

呦呦鹿鳴

失敗與成功交織出青蒿素的曲折探索過程，凝聚著眾多科研人員的智慧和心血。美國拉斯克獎將青蒿素列為“20世紀后半葉最偉大的醫(yī)藥學創(chuàng)舉”，獎杯頒給了青蒿素的第一個發(fā)現(xiàn)者屠呦呦。這也是所有參與“523任務”的科研工作者的榮譽。

很多這樣的中國科學家，至今仍然奮斗在科研崗位上——

年近八十的李國橋，行走在非洲、東南亞的瘧疾疫區(qū)，把中國的抗瘧疾藥物和治療方法，帶給世界上最需要的人。

年逾七旬的李英，將青蒿素的研究擴大到抗血吸蟲病及其它寄生蟲病、抗腫瘤、免疫抑制等多個領域。

當年參與“523”任務的人，基本都已進入耄耋之年，他們?yōu)榇烁冻隽水吷难?。一個個中國科學家，還有那些知道或不知道名字的人們，同樣該被歷史銘記。（來源：《北京日報》，本刊有刪節(jié)）