恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎患者的療效分析

丁小龍, 景順萍

(陜西省咸陽市第一人民醫(yī)院 消化內科, 陜西 咸陽, 712000)

慢性乙型肝炎(CHB)是臨床高發(fā)疾病之一，主要是指患者感染乙型肝炎病毒(HBV)后，機體內病毒持續(xù)6個月仍未被徹底清除。臨床流行病學研究可知，慢性HBV感染率約為10%, 中國現(xiàn)有約2 000萬CHB患者。臨床CHB患者多會出現(xiàn)乏力、肝區(qū)疼痛、腹脹及惡心等明顯癥狀，病情嚴重者甚至會出現(xiàn)慢性肝病面容、肝功能異常或脾大等病變，嚴重威脅患者的身心健康與生命安全。絕大多數(shù)CHB患者在進展后期可惡化發(fā)展成為肝硬化或肝衰竭，甚至引起原發(fā)性肝癌等嚴重性疾病。中華醫(yī)學會感染病學分會的大樣本研究[1]結論顯示，體內谷丙轉氨酶(ALT)水平過高是導致肝硬化和原發(fā)性肝癌發(fā)生的危險因素之一，因此有效控制CHB患者病情需在抗病毒治療的同時予以抑制肝臟炎癥等保肝治療。聚乙二醇干擾素作為臨床治療CHB的特效藥之一，其抗病毒療效有限，應答率為20%～30%[2], 而恩替卡韋作為核苷類抗病毒藥物，可通過抑制HBV復制而達到控制CHB病情發(fā)展的治療目的。本研究將恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療方案應用于CHB患者，現(xiàn)將相關結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取2012年1月—2018年5月收治的120例慢性乙型肝炎患者作為研究對象，男76例、女44例，平均年齡(30.34±3.16)歲，平均病程(9.28±1.75)年，患者均有不同程度的乏力、失眠、肝區(qū)疼痛及黃疸等臨床癥狀。本次研究經(jīng)醫(yī)學倫理會同意，所有患者及家屬知情了解并簽署同意書。按隨機數(shù)表法將患者分為2組，各60例。對照組中，男37例、女23例，平均年齡(29.84±2.73)歲，平均病程(9.19±1.52)年; 觀察組中，男39例、女21例，平均年齡(31.17±3.22)歲，平均病程(9.41±2.03)年。2組患者一般資料組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性。納入標準: 根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]中的診斷標準，診斷為慢性乙型肝炎; 乙型肝炎5項檢測結果為乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性，乙型肝炎E抗原(HBeAg)或乙型肝炎E抗體(HBeAb)陽性，乙型肝炎核心抗體(HBcAb)陽性; 病歷資料完整。排除標準: 既往接受過抗病毒治療或免疫治療; 合并肝臟腫瘤侵潤或其他肝炎病毒感染; 合并代謝性肝病、失代償性肝硬化或自身免疫性肝病; 對本次研究藥物過敏者。

1.2 研究方法

2組患者均接受保肝治療，在此基礎上對照組予以聚乙二醇干擾素治療，觀察組予以恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療。2組患者均接受常規(guī)西藥治療以保肝降酶。予還原型谷胱甘肽1.80 g, 1次/d, 靜脈滴注; 葡醛酸鈉3支, 1次/d,靜脈滴注; 維生素C注射液2 g, 1次/d, 靜脈滴注; 聯(lián)苯雙脂滴丸15 mg, 3次/d, 口服。連續(xù)治療24周。對照組予以聚乙二醇抗生素(上海羅氏制藥公司生產(chǎn)，國藥準字J20070055, 0.5 mL: 180 μg)1支, 180μg/次, 1次/周，皮下注射，連續(xù)治療24周。觀察組皮下注射聚乙二醇抗生素的同時，予恩替卡韋(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20080798, 0.50 mg)1片, 0.50 mg/次, 1次/d, 口服，連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標

比較2組患者的療效與治療期間的ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBeAb轉換率及病毒學突破率，同時觀察患者治療期間的不良反應發(fā)生情況，比較2組患者的療效。① 由4名經(jīng)驗豐富的檢測人員于治療前、治療不同時期(治療6、12、24周后)對患者進行肝功能檢查，檢測儀器采用全自動生物化學分析儀, 2組患者均于清晨空腹時進行肘部外周靜脈采血5 mL, 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中ALT水平, ALT復常即為血清中ALT水平降到40 IU/L以下; 于治療前、治療后不同時期(治療6、12、24周后)采用電化學發(fā)光法全定量檢測2組患者HBeAg, 再以半定量檢測HBeAb。ALT復常率=ALT復常例數(shù)/總例數(shù)×100%, HBeAg轉陰率=HBeAg轉陰例數(shù)/總例數(shù)×100%, HBeAb轉換率=HBeAb轉換例數(shù)/總例數(shù)×100%; 采用聚合酶鏈反應法檢測2組患者HBV DNA水平，病毒學突破即為HBV DNA水平比最低值升高超過1 log10 IU/mL[4], 病毒學突破率=病毒學突破例數(shù)/總例數(shù)×100%; 于治療前后檢測2組患者外周血Th1/Th2細胞水平因子，包括血清干擾素-γ(INF-γ)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-6(IL-6)。② 療效判斷[5]: 根據(jù)中華醫(yī)學會全國病毒性肝炎及肝病學術會議內容進行療效劃分。顯效，指患者乏力、失眠、肝區(qū)疼痛以及黃疸等臨床癥狀均消失, ALT水平恢復正常，血清HBeAg和HBV DNA均轉陰性，肝臟腫大情況完全恢復或維持不變; 有效，指患者各臨床癥狀均好轉或減輕，血清ALT水平下降至50%或以下, HBeAg與HBV DNA中有1項轉陰性，肝臟腫大情況恢復正?；蚓S持不變; 無效，指患者未出現(xiàn)以上任何情況好轉。臨床治療總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 2組患者治療療效比較

治療24周后，觀察組臨床療效總有效率顯著高于對照組(P<0.05), 見表1。

表1 2組患者治療療效比較[n(%)]

與對照組比較, *P<0.05。

2.2 2組患者生化指標血清ALT水平比較

治療前, 2組ALT水平無顯著差異(P>0.05); 治療6、12、24周后, 2組血清ALT水平均較治療前顯著改善(P<0.05); 2組間治療后的血清ALT水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。 見表2。

表2 2組患者生化指標血清ALT水平比較 U/L

ALT: 谷丙轉氨酶。與治療前比較, *P<0.05。

2.3 2組患者治療后不同時期ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBeAb轉換率及病毒學突破率比較

治療6周后, 2組間ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBeAb轉換率及病毒學突破率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療12、24周后，觀察組ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBeAb轉換率均顯著高于對照組(P<0.05), 病毒學突破率均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療后ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBeAb轉換率及病毒學突破率比較[n(%)]

ALT: 谷丙轉氨酶; HBeAg: 乙型肝炎E抗原; HBeAb: 乙型肝炎E抗體。與對照組比較, *P<0.05。

2.4 2組患者Th1/Th2型細胞因子水平比較

治療前, 2組Th1/Th2型細胞因子水平無顯著差異(P>0.05); 治療24周后, 2組Th1/Th2型細胞因子水平均較治療前顯著改善(P<0.05), 且觀察組INF-γ、IL-6均顯著優(yōu)于對照組(P<0.05); 2組治療后的TNF-α、IL-4水平無顯著差異(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者Th1/Th2型細胞因子水平比較 IU/mL

INF-γ: 干擾素-γ; TNF-α: 腫瘤壞死因子α; IL-4: 白細胞介素-4; IL-6: 白細胞介素-6。與對照組比較, *P<0.05。

2.5 2組患者治療期間的不良反應情況比較

2組患者治療期間均未發(fā)生明顯的嚴重不良反應，觀察組僅發(fā)生1例(1.67%)發(fā)熱、2例(3.33%)乏力、1例(1.67%)食欲不振、3例(5.00%)白細胞下降，總不良反應發(fā)生率為11.67%; 觀察組僅發(fā)生2例(3.33%)發(fā)熱、1例(1.67%)乏力、1例(1.67%)食欲不振、2例(3.33%)白細胞下降，總不良反應發(fā)生率為10.00%。2組總不良反應發(fā)生率無顯著差異(P>0.05), 患者不良反應較輕，經(jīng)治療后不影響后續(xù)抗病毒治療。

3 討 論

臨床流行病學研究[6]可見, CHB主要以血液傳播、母嬰傳播作為傳播途徑，是目前全球性的公共衛(wèi)生問題之一，嚴重損害患者的身心健康。攜帶HBV的患者中有約30%會成為CHB患者，且部分CHB患者甚至病情惡化進展為肝硬化、肝癌等，據(jù)全球多項相關研究[7-8]統(tǒng)計可知，每年約35萬HBsAg攜帶者最終發(fā)展為肝癌。HBV屬于DNA病毒科，其對外界抵抗力較強，能夠導致機體出現(xiàn)急性或慢性肝炎，故CHB患者主要表現(xiàn)為HBsAg陽性、HBeAg或HBeAb陽性、HBcAb陽性。目前，臨床尚未完全明確HBV引發(fā)感染的發(fā)病機理，因其抗原特性，患者感染后會引發(fā)體內發(fā)生免疫介導反應，而HBV持續(xù)復制與免疫反應是導致CHB患者肝細胞炎性壞死和肝纖維化進展的主要因素。此外，多位學者[9-10]認為CHB的發(fā)病機制與機體細胞免疫應答相關，HBV通過激活機體免疫應答，進而引發(fā)肝細胞腫脹、壞死?！堵砸倚透窝追乐沃改?2010年版)》[3]指出，針對HBV表面抗原陽性患者需應用藥物進行持續(xù)抗病毒治療，并根據(jù)患者具體病情決定停藥時間。因此, CHB患者的治療關鍵在于抗病毒，通過最大程度降低或抑制HBV DNA復制，減輕肝臟損害，一定程度改善CHB患者的生活質量，延長其生存期。

臨床上常用干擾素和核苷類似物治療CHB患者，通過抑制HBV DNA的復制，防治病情惡化，主要有普通干擾素、聚乙二醇干擾素、拉米夫定、恩替卡韋以及替諾福韋酯等抗病毒藥物，但干擾素與核苷類似物兩者的作用靶點存在不同。聚乙二醇干擾素是一類由聚乙二醇與重組干擾素結合而成的長效干擾素[11], 通過作用于細胞表面的相應特異性受體，相互結合后激活細胞內信號傳遞通路，并通過該通路激活基因轉錄與調節(jié)等其他生物效用，經(jīng)過級聯(lián)反應誘導蛋白酶體中抗病毒蛋白產(chǎn)生，作用于乙肝病毒的核心顆粒，進而有效抑制肝細胞內病毒的復制和增殖，其還可增強輔助T細胞的免疫功能，促使產(chǎn)生的細胞因子抑制感染細胞內HBV的復制和增殖。但國外多項研究[12-13]發(fā)現(xiàn)，臨床應用聚乙二醇干擾素治療CHB患者療效有限，尤其針對肝細胞中整合型的HBV, 難以發(fā)揮明顯抗病毒藥物作用，主要是因為HBV病毒侵入宿主細胞后，可在DNA聚合酶作用下生成完整閉合環(huán)狀結構的環(huán)狀DNA分子，而聚乙二醇干擾素僅可抑制機體產(chǎn)生HBV蛋白，無法抑制環(huán)狀DNA分子生成。本研究聯(lián)合應用環(huán)戊酰鳥嘌呤核苷類似物，即高選擇性的恩替卡韋，其具有抗HBV活性高、耐受性好、安全性優(yōu)等優(yōu)勢，可廣泛聯(lián)合應用于CHB的治療。Chan等[14]研究表明，恩替卡韋主要是通過作用后磷酸化為高活性的三磷酸鹽，從而與HBV多聚酶的天然底物(即三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷)進行競爭結合，阻斷HBV DNA正鏈合成，最終可發(fā)揮選擇性抑制病毒復制的作用。本研究中，治療24周后，觀察組臨床療效總有效率為90.00%, 顯著高于對照組75.00%, 這與王洪旗等[15]研究結論相符，提示恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療CHB患者療效顯著，可長期抑制HBV復制，有效調控體內細胞免疫應答，協(xié)同發(fā)揮抗病毒作用，最終有效清除HBV。

機體感染HBV病毒后會對多種抗原產(chǎn)生免疫應答，主要會產(chǎn)生抗HBs、抗HBc及抗HBe抗體，而抗原HBeAg是一種包埋于HBcAg中的可溶性蛋白, HBcAg出現(xiàn)裂解時, HBeAg會即刻釋放入血清，尤其在CHB患者乙肝活動期檢出率較高。目前臨床抗病毒治療的有效重點[16-17]為HBV DNA轉陰、ALT復常、HBeAg轉陰以及HBeAb轉換。本研究結果顯示，治療12、24周后，觀察組ALT復常率、HBeAg轉陰率以及HBeAb轉換率均顯著高于對照組，而病毒學突破率均顯著低于對照組，這說明將具高效抗病毒作用的恩替卡韋與兼具免疫調節(jié)及抗病毒雙重作用的聚乙二醇干擾素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。聚乙二醇干擾素的藥代動力學水平穩(wěn)定，具有較高的HBeAg轉化率和表面抗原轉陰率，聯(lián)合恩替卡韋抑制耐藥位點，再次發(fā)揮對HBV病毒株強力抑制能力，進而協(xié)同發(fā)揮較高的HBeAg血清轉化率作用，且耐藥屏障良好。林文等[18]研究顯示，血清中ALT水平是用于預測HBeAg血清轉換的重要指標之一，在CHB等多種肝臟疾病的療效評價中具有重要價值，如ALT水平升高則提示患者肝臟功能異常，治療過程中CHB患者激活機體免疫應答清除HBV，致感染HBV的肝細胞損傷，發(fā)生肝損害后會引起ALT水平明顯升高。本研究結果顯示, 2組治療6、12、24周后血清ALT水平均較治療前顯著改善，但2組間無顯著差異，提示恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療可在多環(huán)節(jié)或多靶位上發(fā)揮抗肝損傷作用，進而有效降低ALT水平的表達，降低CHB患者肝損傷指數(shù)，聯(lián)合作用后可在抑制HBV活性的同時穩(wěn)定患者病情、降低肝硬化或感染等的發(fā)生率，與相關研究[19-20]結論相符。

Th1型細胞主要包括INF-γ、TNF-α等細胞因子，其與肝細胞炎癥密切相關，而Th2型細胞因子包括IL-4、IL-6, 可減輕機體炎癥程度，并促進肝細胞再生，有助于肝損傷修復。本研究結果顯示, 2組治療24周后的Th1/Th2型細胞因子水平均較治療前顯著改善，且觀察組INF-γ、IL-6指標均顯著優(yōu)于對照組，這是因為恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療可在激活炎癥反應的同時，抑制HBV病毒的復制，同時因聚乙二醇干擾素具有改善調節(jié)機體免疫狀態(tài)的作用，可在炎癥轉歸過程中明顯抑制INF-γ, 進而促使肝臟細胞合成急性期反應蛋白以加快損傷恢復。本研究中，2組患者均在治療期間出現(xiàn)白細胞下降情況，及時發(fā)現(xiàn)并給予對癥治療后，所有患者白細胞計數(shù)保持在聚乙二醇干擾素可用范圍。2組總不良反應發(fā)生率無顯著差異，且患者反應較輕，經(jīng)治療后不影響后續(xù)抗病毒治療，提示恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素安全性高，可廣泛應用于CHB患者的臨床治療中。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素應用于臨床治療CHB患者療效良好，可抑制HBV復制，有效調控體內細胞免疫應答，協(xié)同發(fā)揮抗病毒作用，耐受性好，安全性高。