自擬減毒抑癌湯聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液臨床觀察

邵莉莉 張凌燕 田義洲 劉中良

惡性腹腔積液是晚期卵巢癌最常見的合并癥之一，約一半以上的患者合并有惡性腹腔積液[1]，患者出現(xiàn)腹痛腹脹、食欲減低，繼發(fā)引起心肺功能障礙，嚴重影響患者生活質量。腹腔熱灌注化療是一種治療卵巢癌伴有大量惡性腹腔積液的新技術方案，經過不斷的臨床實踐，該方案已經取得了臨床認可。有研究顯示，該方案存在較多胃腸道反應、骨髓抑制等毒副作用[2]。筆者采用自擬減毒抑癌湯聯(lián)合腹腔熱灌注化療方案治療晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者50 例，取得滿意的療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016 年1 月—2017 年11 月浙江省舟山市中醫(yī)院腫瘤科收治的晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者100 例，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各50 例。本研究經過醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入標準 （1）患者均經過婦科B 超、CT 檢查及病理組織學檢查證實為卵巢癌；（2）患者均接受腹水脫落細胞學檢查，腹腔積液中發(fā)現(xiàn)癌細胞證實為惡性腹水；（3）腹部B 超檢查提示腹腔積液為中等量及以上；（4）未有腦轉移，Karnofsky（KPS）評分＞60分，預計生存期＞3 個月；（5）均為初治的擬接受化療的患者，納入后無化療禁忌癥；（6）中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[3]屬于“氣虛血瘀證”。

1.3 排除標準 （1）合并嚴重心、肺、肝、腎臟器功能障礙；（2）嚴重的腹腔粘連，其他疾病導致的腹腔積液；（3）精神障礙或認知功能不全者，過敏體質者。（4）患者依從性較差，未能堅持整個療程的2/3；或治療過程中出現(xiàn)嚴重不良事件或并發(fā)癥，經過臨床醫(yī)師評估后不適宜本次研究而退出者。

2 方 法

2.1 治療方法 兩組患者均接受常規(guī)TP 方案（順鉑+紫杉醇）化療，將紫杉醇135～175mg/m2加入生理鹽水500mL 中靜滴；間隔1h 后給予順鉑75mg/m2靜滴。化療前均給予預防過敏、嘔吐、利尿或水化等處理。對照組在常規(guī)化療基礎上給予腹腔熱灌注化療治療，治療方法：在超聲引導下于患者雙側中下腹部進行穿刺引流，置入腹腔引流管并將其與腔內腫瘤熱循環(huán)灌注機（廠家：吉林邁達醫(yī)療器械有限公司，型號：RHL-2000A）的循環(huán)管路出入口相連接，之后將含有順鉑（40mg/m2）的生理鹽水3000～5000mL 灌入，灌注機參數(shù)設定為循環(huán)速度300～600mL/min，治療溫度43℃，循環(huán)灌注時間60～90min。每2 周為1 個周期，治療4 個周期，共8 周。觀察組在對照組基礎上給予自擬減毒抑癌湯治療，組方：黃芪25g，白術、白參、川芎各15g，胡椒、仙鶴草、莪術、白花蛇舌草各12g，甘草8g。每天1 劑，文火濃煎至200mL，早晚2次，飯后口服。療程為8 周。

2.2 觀察指標及方法 （1）中醫(yī)癥候積分：采用《中醫(yī)癥狀量化方法及其臨床應用述評》[4]中的中醫(yī)癥狀量化評分原則對患者“氣虛血瘀”的相關中醫(yī)癥候（腹脹、腹隱痛、身倦乏力、少氣懶言、納差食少、面色晦滯、舌淡暗或有紫斑，脈沉澀）進行量化評分，舌脈除外，按照0 分=無、1 分=輕度、2 分=中度、3 分=重度的原則評分，各個單項癥狀積分相加為中醫(yī)癥候總積分。（2）治療前后采用腹部B 超檢查記錄腹腔積液量，并檢測患者治療前后血清腫瘤標記物如CA125、CA199 水平。（3）兩組治療前后均于清晨采空腹靜脈血3mL，采用流式細胞儀檢測T 淋巴細胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD3+/CD8+。（4）生活質量評價采用歐洲癌癥研究與治療組織生活質量測定量表（EORTC QLQ-C30），該量表包括軀體功能、認知功能、社會功能、角色功能、情緒功能共5 個部分，每項評分滿分為100 分，評分越高表示生活質量越好[5]。（5）毒副作用參照《抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準（WHO 標準）》[6]，分級標準為0～IV級。

2.3 療效標準 （1）中醫(yī)癥狀治療有效性評定：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]制定的療效指數(shù)（尼莫地平法）=（治療后中醫(yī)癥候積分-治療前中醫(yī)癥候積分）/治療前中醫(yī)癥候積分×100%。痊愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：60%≤療效指數(shù)＜90%；有效：30%＜療效指數(shù)＜60%；無效：療效指數(shù)＜30%?？傆行?（痊愈+顯效+有效）/總治療例數(shù)×100%。（2）腹腔積液控制標準：按照WHO 相關標準[8]評價：完全緩解（CR）為腹腔積液完全消失，且持續(xù)時間≥4 周；部分緩解（PR）為腹腔積液量減少≥50%，且持續(xù)時間≥4周；穩(wěn)定（SD）為腹腔積液量減少＜50%或增加量＜25%。進展（PD）為腹腔積液量顯著增加≥25%。臨床有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，臨床控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差） 表示，治療前后比較采用配對t 檢驗，不同兩組比較采用成組t 檢驗；計數(shù)資料以率或者構成比（%）表示，數(shù)據(jù)處理采用χ2檢驗，等級資料采用非參數(shù)秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

3.1 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者一般資料比較 觀察組50 例，年齡53～73 歲，平均（60.61±6.10）歲；腫瘤TMN 分期為Ⅲ期32 例，Ⅳ期18 例；病理分型為漿液性腺癌29 例，子宮內膜樣癌6 例，黏液性腺癌5 例，未分化癌4 例，透明細胞癌6 例；對照組50 例，年齡55～74 歲，平均（61.38±6.22）歲；腫瘤TMN 分期為Ⅲ期33 例，Ⅳ期17 例；病理分型為漿液性腺癌31 例，子宮內膜樣癌5 例，黏液性腺癌6例，未分化癌4 例，透明細胞癌4 例。兩組患者年齡、TMN 分期、病理分型比較差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

表1 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者中醫(yī)癥狀療效比較[例（%）]

3.2 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者中醫(yī)癥狀療效比較 觀察組中醫(yī)癥狀療效（總有效率88%）明顯優(yōu)于對照組（總有效率64%）（P＜0.05），見表1。

3.3 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者腹腔積液控制情況比較 腹腔積液控制情況，觀察組臨床有效率82%、控制率90%均明顯優(yōu)于對照組（66%、76%）（P＜0.05）。見表2。

3.4 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者治療前后中醫(yī)癥狀積分、腹腔積液量、血清腫瘤標記物比較兩組治療前四項指標比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組治療后中醫(yī)癥狀積分、腹腔積液量、血清Ca125、Ca199 水平較治療前顯著降低，且觀察組治療后的中醫(yī)癥狀積分、腹腔積液量、血清CA125、CA199 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

3.5 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者治療前后T 細胞細胞亞群水平比較 兩組患者治療前指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值較治療前顯著提高，而CD8+比例較治療前顯著降低（P＜0.05）；對照組治療前后以上指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值高于對照組，CD8+比例低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表2 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者腹腔積液控制情況比較[例（%）]

表3 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者治療前后中醫(yī)癥狀積分、腹腔積液量、血清腫瘤標記物比較（

表3 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者治療前后中醫(yī)癥狀積分、腹腔積液量、血清腫瘤標記物比較（

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：常規(guī)化療+腹腔熱灌注化療；觀察組：對照組基礎上加自擬減毒抑癌湯

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后例數(shù)50中醫(yī)癥狀總積分（分）腹腔積液量（mL）CA125（IU/mL）CA199（IU/mL）17.51±4.35 5.31±1.72*△1047.71±246.30 235.76±52.60*△72.31±15.76 45.11±10.43*△67.10±12.24 39.54±8.54*△50 17.71±4.54 8.50±2.14*1051.65±238.46 362.46±71.23*73.40±14.31 52.81±11.40*65.65±13.39 46.49±9.40*

表4 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者治療前后T 細胞細胞亞群水平的比較（%

表4 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者治療前后T 細胞細胞亞群水平的比較（%

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：常規(guī)化療+腹腔熱灌注化療；觀察組：對照組基礎上加自擬減毒抑癌湯

images/BZ_31_236_789_1210_848.png觀察組治療前治療后對照組治療前治療后50 53.29±6.20 60.18±5.38*△33.84±4.68 41.44±5.77*△26.44±4.11 22.15±3.50*△1.29±0.35 1.81±0.43*△50 54.56±6.44 52.69±5.41 32.19±4.41 31.54±4.23 25.46±4.50 25.96±4.27 1.26±0.33 1.21±0.37

3.6 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者治療前后生活質量評分比較 兩組患者治療前EORTC QLQ-C30 量表各個項目評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組治療后軀體功能、認知功能、角色功能、社會功能、情緒功能評分均較治療前顯著提高（P＜0.05）；對照組治療前后以上指標無明顯改善，比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），觀察組治療后軀體功能、認知功能、角色功能、社會功能、情緒功能評分均高于對照組（P＜0.05）。見表5。

3.7 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者治療期間毒副反應發(fā)生率比較 觀察組惡性嘔吐、腹瀉、轉氨酶升高、WBC 減少、PLT 減少、Hb 減少等毒性反應發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），見表6。

4 討 論

研究顯示，腫瘤細胞加熱至40℃～43℃時便開始死亡，在43℃的特定溫度下持續(xù)加熱60min 則能夠達到理想的腫瘤細胞殺滅效應[9]。另有研究證實，腹腔熱灌注化療技術能夠抑制積液中癌細胞耐藥基因表達，有利于提高化療敏感性[10]。該治療方案雖然能夠控制腹腔積液，殺滅癌細胞，但其整體療效仍有待提高。此外，該方案仍是建立的化療藥物的基礎之上，因此難以避免化療藥物導致的毒副作用[10]。

中醫(yī)依據(jù)卵巢癌臨床特征將其歸屬為“癥瘕”“腸覃”“積聚”的范疇。將惡性腹腔積液歸屬為“臌脹”“血鼓”的范疇。該病屬于本虛標實之證，本虛為正氣虛弱，標實為血瘀、濕、痰等，其發(fā)病具有“虛、瘀、濕、毒”的特點[11]?！皻馓撗觥笔锹殉舶┹^為常見的中醫(yī)辯證分型，亦是引起腹腔積液的重要環(huán)節(jié)之一[11]。自擬減毒抑癌湯，以黃芪為君藥，補中益氣，升陽利水；白參安神益智，補脾益肺；白術燥濕利水，健脾益氣，共為臣藥，以增強黃芪補氣扶正之效。白花蛇舌草利尿除濕，消痛散結；仙鶴草清熱解毒；川芎則為血中之氣藥，具有活血行氣開郁之功效；莪術破血消積、溫通行滯，行氣止痛。以上四味共為佐藥。甘草為使藥，調和諸藥。全方諸藥合用既能扶正氣，又驅癌毒，同時兼具有活血行氣化瘀、健脾燥濕利水功效。

表5 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者治療前后生活質量的比較（分

表5 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者治療前后生活質量的比較（分

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組：常規(guī)化療+腹腔熱灌注化療；觀察組：對照組基礎上加自擬減毒抑癌湯

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后例數(shù)50軀體功能認知功能角色功能社會功能情緒功能52.58±9.12 61.71±8.33*△55.85±8.73 63.26±9.91*△62.28±7.73 69.55±8.60*△57.23±9.21 64.65±7.49*△49.19±8.45 57.65±7.51*△50 54.43±9.71 52.57±7.65 53.14±8.21 54.94±9.25 61.83±6.34 60.50±8.11 55.60±8.80 53.44±9.76 48.67±9.21 50.12±8.40

表6 兩組晚期卵巢癌合并惡性腹腔積液患者治療期間毒副反應發(fā)生率比較（例，%）

本研究結果顯示，中醫(yī)癥候療效優(yōu)于對照組，且臨床有效率和控制率均顯著高于對照組；觀察組治療后中醫(yī)癥狀積分、腹腔積液量、血清CA125、CA199水平顯著降低，觀察組治療后以上指標均低于對照組；結果表明在腹腔熱灌注化療基礎上，加用自擬減毒抑癌湯能夠顯著改善患者癥狀，有利于腹腔積液吸收。有研究顯示，惡性腫瘤或接受化療的患者存在顯著的免疫功能紊亂，表現(xiàn)為T 淋巴細胞亞群失衡（特點為CD8+比例升高，而CD3+、CD4+顯著降低，CD4+/CD8+比值亦降低）[12-13]。觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值較治療前顯著升高，且高于對照組，CD8+比例顯著降低，且低于對照組，提示中醫(yī)藥在改善機體細胞免疫功能方面具有重要的作用。觀察組治療后EORTC QLQ-C30 量表評分顯著高于對照組，觀察組相關的消化道不良反應和骨髓抑制等毒性反應發(fā)生率低于對照組。提示自擬減毒抑癌湯不僅可改善患者生活質量，同時還能增加化療療效，提高機體對化療的耐受性。