皮層擴(kuò)布性抑制與偏頭痛的相關(guān)研究進(jìn)展*

楊夢(mèng)麗 唐聞晶 于生元

（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853）

偏頭痛是一種發(fā)病率很高的原發(fā)性頭痛[1]。根據(jù)最新的全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，在50歲以下的人群中偏頭痛已躍居致失能性疾病排行榜第一位，嚴(yán)重影響人們的工作和生活[2]。偏頭痛的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為皮層擴(kuò)布性抑制(cortical spreading depression, CSD)與偏頭痛先兆癥狀相關(guān)[3]。CSD是發(fā)生在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上的一種緩慢傳播的去極化波，速率約為2～5 mm/min，持續(xù)約1 min左右，隨后導(dǎo)致數(shù)分鐘的腦電活動(dòng)抑制[4]。雖然普遍認(rèn)為CSD與偏頭痛相關(guān)，由于相關(guān)技術(shù)手段的限制，缺少CSD與偏頭痛關(guān)系的直接證據(jù)，CSD是否可以直接引起偏頭痛的發(fā)作仍不明了。本文將總結(jié)CSD的相關(guān)特征及最新研究進(jìn)展，進(jìn)一步探索CSD與偏頭痛的關(guān)系，深化偏頭痛機(jī)制的研究，也為偏頭痛進(jìn)一步的研究和治療提供新的思路。

一、CSD的離子、分子機(jī)制

CSD的發(fā)生被認(rèn)為與離子濃度失衡有關(guān)，其潛在的機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)外離子濃度的快速變化相關(guān)，通常是由K+和H+的分泌以及Na+、Ca2+和Cl-的吸收所引起，包括K+的快速外流，Na+、 Ca2+、Cl-以及H+的快速內(nèi)流，產(chǎn)生內(nèi)向電流。細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加的同時(shí)，釋放到細(xì)胞間隙的K+和谷氨酸的濃度增加，興奮性抑制性失衡，進(jìn)而改變了局部細(xì)胞的興奮性，引發(fā)正反饋循環(huán)，最終導(dǎo)致腦功能混亂引發(fā)偏頭痛（見(jiàn)表1）。而細(xì)胞內(nèi)外K+的濃度變化被認(rèn)為是引發(fā)皮層擴(kuò)布性抑制的關(guān)鍵因素[5]。

二、CSD相關(guān)的血管及血流動(dòng)力學(xué)改變

雖然早在1944年Leao就指出了CSD與偏頭痛先兆癥狀之間的相似性，但當(dāng)時(shí)普遍認(rèn)為偏頭痛先兆是由于血管痙攣和皮質(zhì)缺血引起的。后來(lái)一系列針對(duì)偏頭痛發(fā)作期間區(qū)域腦血流量變化的研究表明，發(fā)作初始血管充血，隨后是長(zhǎng)期的低灌注。這些觀察結(jié)果駁斥了缺血假說(shuō)，也是偏頭痛的血管痙攣理論的終結(jié)。

后續(xù)的動(dòng)物研究表明CSD與血管直徑的變化顯著相關(guān)，且與研究的準(zhǔn)備工作及研究的動(dòng)物種類有關(guān)。通過(guò)采用內(nèi)源光信號(hào)(optical intrinsic signal,OIS)成像，可透過(guò)小鼠的顱骨觀察到CSD引起的多相血管反應(yīng)，在CSD波擴(kuò)布前可能存在血管的擴(kuò)張，隨后出現(xiàn)與CSD波相關(guān)的血管顯著收縮，隨后血管恢復(fù)正常口徑或稍擴(kuò)張狀態(tài)，然后再持續(xù)收縮，持續(xù)長(zhǎng)達(dá)一個(gè)小時(shí)。在大鼠和其他物種中，血管的收縮可能不是如此顯著，并且擴(kuò)張的時(shí)間可延長(zhǎng)。且對(duì)小鼠的研究表明，硬腦膜和顱骨存在與否會(huì)對(duì)血管反應(yīng)產(chǎn)生顯著差異，在有硬腦膜和顱骨覆蓋的地方會(huì)出現(xiàn)更加顯著的血管收縮[6]。在KCl誘導(dǎo)CSD的小鼠模型中，通過(guò)采用激光共聚焦熒光顯微鏡，發(fā)現(xiàn)CSD發(fā)生時(shí)伴隨著軟腦膜血管快速而顯著的收縮，隨后擴(kuò)張，然后再持續(xù)收縮。且CSD誘導(dǎo)的區(qū)域腦血流量(regional cerebral blood flow, rCBF)增加時(shí)不僅伴隨著軟腦膜血管的擴(kuò)張，皮層血管也參與rCBF的增加[7]。

表1 CSD發(fā)生時(shí)細(xì)胞內(nèi)外的離子、分子濃度變化

目前的數(shù)據(jù)表明，血流動(dòng)力學(xué)對(duì)CSD的反應(yīng)在CSD波的不同階段由多個(gè)相反的血管運(yùn)動(dòng)組成，典型的CBF反應(yīng)至少有四種不同的血管運(yùn)動(dòng)組成：①與直流電位變化(direct current，DC)轉(zhuǎn)變相一致的初始低灌注或血管收縮；②復(fù)極期間出現(xiàn)峰值充血或血管擴(kuò)張，并在完全DC轉(zhuǎn)換恢復(fù)后達(dá)到最大值；③在CSD之后3～5 min發(fā)生較小的遲發(fā)性充血或血管擴(kuò)張；④持續(xù)一小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間的SD后血流量減少或血管收縮。且多種因素可影響研究中血流動(dòng)力學(xué)的反應(yīng)，例如物種和品系的差異，同一物種不同個(gè)體間的差異，此外研究的大腦和血管區(qū)域的不同，采用的研究技術(shù)不同、顱骨或硬腦膜的存在與否、麻醉劑、手術(shù)方式、生理狀態(tài)等均會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果,因此在進(jìn)行CSD相關(guān)實(shí)驗(yàn)時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能因各種條件的不同而產(chǎn)生差異。

三、CSD與偏頭痛之間的關(guān)系

從CSD發(fā)現(xiàn)至今，CSD的電生理特性與偏頭痛先兆癥狀之間的相似性，提示兩者之間存在因果關(guān)系，現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)證據(jù)間接證明CSD是偏頭痛先兆的發(fā)生機(jī)制，基礎(chǔ)和臨床研究強(qiáng)調(diào)，將CSD作為偏頭痛先兆的潛在電生理機(jī)制，認(rèn)為它能夠激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，誘發(fā)與頭痛發(fā)病相關(guān)的神經(jīng)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)頭痛。研究發(fā)現(xiàn)，CSD可引起神經(jīng)元泛通道連接蛋白(pannexin 1, PANX1)通道的開(kāi)放，高遷移率組蛋白-B1 (high-mobility group box 1, HMGB1)和白介素 -1β (interleukin-1 beta, IL-1β)釋放，接著激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的NF-κB (nuclear factor-kappa B)信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎性酶類介質(zhì)，如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環(huán)氧合酶2 (cyclooxygenase 2, COX2)等的高表達(dá)，觸發(fā)促炎因子，激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)。最近的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，PANX1在擴(kuò)散去極化后迅速打開(kāi)，通過(guò)與激活的嘌呤能P2X7受體緊密結(jié)合所形成的P2X7-PANX1孔隙復(fù)合體來(lái)介導(dǎo)谷氨酸鹽的釋放，這個(gè)過(guò)程與CSD生成的易感性相關(guān)。使用P2X7/PANX1孔隙復(fù)合體抑制劑或使P2X7的基因缺失，均能夠降低CSD的頻率并提高其閾值，從而抑制下游的炎癥反應(yīng)和三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活。這表明P2X7/PANX1復(fù)合體抑制劑在抑制擴(kuò)散去極化啟動(dòng)和傳播及延長(zhǎng)擴(kuò)散去極化后不應(yīng)期方面的穩(wěn)定性和重要性，也為偏頭痛的治療提供新的靶點(diǎn)[8]。

四、CSD相關(guān)模型的構(gòu)建及誘導(dǎo)

關(guān)于CSD的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯恐饕捎秒x體和在體兩種方式[9]。對(duì)于離體實(shí)驗(yàn)主要采用細(xì)胞、腦片的方式來(lái)研究各種藥物對(duì)CSD性質(zhì)的影響。離體模型可消除血液動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、麻醉相關(guān)和全身生理因素等條件的影響。然而，暴露于缺血缺氧條件下和實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的副損傷可能會(huì)混淆實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并且直接在體外超灌注很難判斷臨床相關(guān)的藥物濃度，不利于藥物的篩選。在體的動(dòng)物模型主要在動(dòng)物麻醉或者清醒狀態(tài)下進(jìn)行，動(dòng)物種類眾多，涉及嚙齒類動(dòng)物、鴿子、猴、貓等，并且生理狀態(tài)下可以更好的了解CSD的相關(guān)特征及與偏頭痛之間的關(guān)系。

在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中CSD的誘導(dǎo)通常是將皮質(zhì)直接暴露于去極化刺激，例如電刺激、化學(xué)刺激、局部機(jī)械刺激等。一般局部或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)直接應(yīng)用氯化鉀和直流電刺激是最可靠且最常用的誘導(dǎo)CSD的方法，可用以估計(jì)對(duì)SD的組織敏感性和篩選抗偏頭痛藥物。電刺激是誘導(dǎo)和評(píng)估CSD易感性最直接的方法之一，通過(guò)一定頻率的刺激強(qiáng)度和時(shí)間可誘發(fā)CSD的產(chǎn)生，而刺激的電極和電極接觸的組織特性會(huì)嚴(yán)重影響觸發(fā)CSD所需的刺激強(qiáng)度。有研究顯示以1 Hz和20 Hz的重復(fù)電刺激能明顯增加受刺激半球CSD的傳播速度，且與1 Hz的刺激相比，20 Hz刺激對(duì)CSD的產(chǎn)生作用更大，傳播速度更快，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。

誘導(dǎo)CSD的產(chǎn)生及測(cè)定CSD易感性的最常見(jiàn)的化學(xué)方法是采用一定濃度的KCl溶液（通常濃度為50mM或更高），通常是在硬腦膜上或在皮層內(nèi)局部應(yīng)用KCl (0.5-1 M)，可用于多個(gè)CSD的誘導(dǎo)。此外，其他化學(xué)刺激，例如谷氨酸、谷氨酸受體激動(dòng)劑、Ca2+通道開(kāi)放劑或離子載體（例如Bay K8644）、 和鈉離子通道激活劑，例如烏頭堿和鈉鉀泵抑制劑哇巴音，均可誘導(dǎo)CSD的產(chǎn)生。通過(guò)逐步提高去極化劑的濃度或注射的體積來(lái)確定產(chǎn)生CSD的閾值；通過(guò)連續(xù)施加恒定的超閾值濃度（例如1M KCl）以觸發(fā)重復(fù)CSD的產(chǎn)生并確定其頻率。此外，KCl誘導(dǎo)CSD產(chǎn)生的閾值和頻率與顱骨窗直徑的大小和硬腦膜存在與否相關(guān)。因此，在進(jìn)行CSD的實(shí)驗(yàn)時(shí)，盡可能保證相一致的實(shí)驗(yàn)條件和參數(shù)，將大大增加CSD結(jié)果的一致性和穩(wěn)定性。

機(jī)械刺激也被用于CSD的誘導(dǎo)和易感性的評(píng)估，觸發(fā)CSD的一個(gè)基本的機(jī)械方法是快速的針刺皮層。針刺方法操作簡(jiǎn)單，優(yōu)點(diǎn)是可研究目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的單一CSD波。然而，它不適用于重復(fù)CSD的產(chǎn)生，而且它不能測(cè)定CSD的閾值[10]。且重復(fù)性針刺誘導(dǎo)，可重現(xiàn)性差，其導(dǎo)致的累計(jì)性損傷也可影響CSD的特征。此外，與化學(xué)或電刺激誘導(dǎo)相比，機(jī)械刺激誘導(dǎo)的CSD似乎具有不同的藥理學(xué)特征。有研究表明在針刺誘導(dǎo)的CSD中觀察了不同的離子通道阻斷劑的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)鈉離子通道阻滯劑能夠抑制CSD引起的貓和大鼠的rCBF變化，而電壓依賴性鈣通道阻斷劑和ATP激活的鉀離子通道的阻斷劑對(duì)CSD的產(chǎn)生和擴(kuò)布幾乎沒(méi)有影響，表明鈉離子通道在機(jī)械刺激誘導(dǎo)的CSD所引起的rCBF變化中起主要作用。

不論是電刺激、機(jī)械刺激還是化學(xué)刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生CSD均涉及侵入性方法，需要開(kāi)顱手術(shù)聯(lián)合皮質(zhì)暴露。雖然這些干預(yù)措施能夠使神經(jīng)元去極化，但它們也對(duì)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生非特異性潛在損傷效應(yīng)，可能有助于CSD的發(fā)生。而光遺傳技術(shù)的出現(xiàn)可以更好的解決這一問(wèn)題，通過(guò)采用相對(duì)非侵入性光遺傳的方法可特異性激活單個(gè)細(xì)胞類型，進(jìn)行腦細(xì)胞活性的非侵入性體內(nèi)調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)CSD的產(chǎn)生，其時(shí)空精確性更高，且避免了可能由于電刺激、機(jī)械刺激或高濃度化學(xué)刺激造成的偽影和組織損傷[11]。

五、CSD的監(jiān)測(cè)

CSD是神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的一種緩慢傳播的去極化波，隨后導(dǎo)致數(shù)分鐘的腦電活動(dòng)的抑制。所以監(jiān)測(cè)CSD最直接和標(biāo)準(zhǔn)的方法是電生理記錄，通過(guò)皮質(zhì)內(nèi)微電極記錄或者在硬腦膜或者顱骨外放置電極，可記錄到典型的負(fù)向緩慢的電位改變，并且可以測(cè)量計(jì)算去極化波的傳播速度、振幅及持續(xù)時(shí)間，同時(shí)記錄腦皮層電位可顯示腦電活動(dòng)抑制情況。由于CSD發(fā)生的同時(shí)伴隨著顯著的rCBF和血管直徑的變化，因此可通過(guò)激光多普勒或激光散斑成像技術(shù)監(jiān)測(cè)CSD的產(chǎn)生，產(chǎn)生的標(biāo)準(zhǔn)為與基線血流值相比血流變化大于20%即可認(rèn)為CSD的產(chǎn)生。檢測(cè)CSD的一種替代方法是監(jiān)測(cè)腦組織中光信號(hào)的變化。由于血紅蛋白濃度和含水量的改變腦組織的光吸收特性的改變。還有一種電壓敏感染料與激光散斑技術(shù)相結(jié)合的方法來(lái)研究去極化與相關(guān)血流變化之間的關(guān)系[11]。

六、清醒狀態(tài)下CSD相關(guān)的行為學(xué)表現(xiàn)

雖然普遍認(rèn)為CSD與偏頭痛相關(guān)，是偏頭痛先兆癥狀的潛在病理生理學(xué)機(jī)制，但CSD是否引起與偏頭痛相關(guān)的頭痛仍缺少直接證據(jù)。而動(dòng)物的行為學(xué)研究作為研究工具越來(lái)越重要，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物與頭痛行為相一致的行為學(xué)表現(xiàn)，將提高偏頭痛模型的可靠性。CSD是否能引發(fā)與頭痛相關(guān)的行為學(xué)表現(xiàn)呢？在一個(gè)局部應(yīng)用N-甲基天冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid, NMDA)誘導(dǎo)CSD的研究中，通過(guò)評(píng)估動(dòng)物行為學(xué)的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)僵直行為(Freezing episodes)是最突出的行為變化，且是唯一的持續(xù)性行為改變。一項(xiàng)使用針刺或KCl誘導(dǎo)大鼠皮層 CSD產(chǎn)生的研究提示，引起大鼠面部、眶周及后爪等部位的皮膚觸痛(allodynia)的刺激是KCl，而非其誘導(dǎo)產(chǎn)生的CSD，并且單獨(dú)的CSD事件不足以在正常動(dòng)物上誘發(fā)出現(xiàn)皮膚異常性疼痛，如觸痛等[12]。而最近的一項(xiàng)研究顯示，CSD能顯著誘導(dǎo)自由移動(dòng)大鼠的僵直、理毛等頭痛相關(guān)行為的發(fā)生，而使用CGRP (calcitonin gene-related peptide)受體拮抗劑MK-8825可減少的僵直、理毛、甩頭、濕狗征(wet dog shake)等頭痛相關(guān)行為的數(shù)量。 CGRP受體拮抗劑MK-8825劑量依賴性地減弱CSD誘導(dǎo)的三叉神經(jīng)介導(dǎo)的疼痛反應(yīng)[13]。CSD和疼痛行為之間的聯(lián)系并沒(méi)有在清醒自由移動(dòng)的嚙齒類動(dòng)物廣泛評(píng)估，仍需要進(jìn)一步探索，以期構(gòu)建更加完善的CSD動(dòng)物模型，明確CSD與偏頭痛疼痛之間的關(guān)系。

七、CSD的影響因素

1.基因：偏頭痛具有家族遺傳傾向，目前已知的偏頭痛發(fā)病機(jī)制研究結(jié)果多來(lái)自于對(duì)家族性偏癱性偏頭痛(familial hemiplegic migraine, FHM)相關(guān)基因的研究。FHM是常染色體顯性遺傳的偏癱性偏頭痛(hemiplegic migraine, HM)。HM則是先兆偏頭痛的一種嚴(yán)重亞型，其先兆癥狀主要為運(yùn)動(dòng)先兆，經(jīng)常表現(xiàn)為一側(cè)肢體暫時(shí)性的麻木或無(wú)力。由于這種運(yùn)動(dòng)先兆具有自發(fā)性的特點(diǎn)，且表型顯著、能夠量化，又具有明確的致病因素，因而在偏頭痛發(fā)生機(jī)制的基礎(chǔ)研究中備受關(guān)注。但是具體的遺傳機(jī)制尚不明確。HM致病基因有三種，分別編碼三種不同的離子通道：FHM1型基因CACNA1A編碼Cav2.1離子通道α1A亞基，F(xiàn)HM2型基因ATP1A2編碼Na+-K+-ATP酶α2亞基， FHM3型基因SCN1A編碼Nav1.1離子通道的α1亞基。已經(jīng)培育出的FHM1型致病基因敲入小鼠模型具有明確的CSD誘發(fā)易感性，這種易感性與刺激強(qiáng)度呈正相關(guān)，并且是由于基因突變導(dǎo)致突觸前膜的谷氨酸能神經(jīng)元功能失調(diào)所致。FHM2型致病基因敲入小鼠模型同樣具有CSD誘發(fā)的易感性，且由于星形膠質(zhì)細(xì)胞上的ATP1A2功能喪失，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞清楚突觸間隙內(nèi)谷氨酸能力降低，從而導(dǎo)致突觸后膜的興奮性神經(jīng)元更加興奮，更易誘發(fā)出CSD。與野生型小鼠相比，這些基因敲入小鼠被誘發(fā)產(chǎn)生的CSD更易傳播到皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)中[14]。

2.性別：流行病學(xué)研究顯示偏頭痛在女性中的發(fā)病率較高，女性是男性的2～3倍[15]。嚙齒類動(dòng)物的CSD易感性也因雌性因素而增加。雌性小鼠表現(xiàn)出誘導(dǎo)CSD的較低閾值，表達(dá)人類偏頭痛相關(guān)基因的雌性轉(zhuǎn)基因小鼠與其雄性相比，表現(xiàn)出對(duì)CSD的易感性增加。這些發(fā)現(xiàn)與女性偏頭痛患病率顯著高于男性相一致，說(shuō)明性別因素與偏頭痛的關(guān)系密切。有動(dòng)物研究顯示與CSD誘導(dǎo)相關(guān)的神經(jīng)元興奮性在小鼠的自然發(fā)情周期中不同。小鼠的自然發(fā)情周期包括發(fā)情前期、發(fā)情期、發(fā)情后期、間情期。在發(fā)情間期，與其他三期和雄性動(dòng)物相比，雌性小鼠誘發(fā)CSD所需的最低鉀濃度明顯降低；與發(fā)情期相比，發(fā)情間期雌二醇的血清水平顯著升高，孕激素的血清水平顯著降低。此外，當(dāng)使用雌激素受體拮抗劑時(shí)，CSD傳播的易感性降低；相反，施用孕酮受體拮抗劑增對(duì)CSD的敏感性增加[16]。這些研究表明，女性可以與偏頭痛的遺傳傾向相互作用，以進(jìn)一步增加CSD的傾向。

3.生理狀態(tài)：機(jī)體的生理狀態(tài)也能影響CSD的相關(guān)特征。在CSD易感性的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，必須監(jiān)測(cè)動(dòng)物系統(tǒng)生理學(xué)的變化，必要時(shí)采用機(jī)械通氣，其中動(dòng)脈血壓、血氧水平、血糖、體溫能量代謝水平等因素均會(huì)影響CSD的相關(guān)特征：①動(dòng)脈血壓能夠影響CSD的持續(xù)時(shí)間和頻率，研究表明動(dòng)脈血壓與CSD的持續(xù)時(shí)間呈反比。低血壓能夠延長(zhǎng)CSD的持續(xù)時(shí)間，而采用持續(xù)降低血壓的藥物可降低CSD的頻率。而動(dòng)脈血壓與CSD閾值之間的關(guān)系尚不明確；②血氧水平也是影響CSD特征的重要因素，缺氧條件下CSD的易感性顯著增加[17]。在CSD發(fā)生的同時(shí)伴隨著離子濃度的變化，而恢復(fù)正常的離子濃度梯度需要大量的能量消耗，氧氣利用水平增加，因此缺氧條件下會(huì)顯著影響CSD后腦組織正常代謝的恢復(fù)；③血糖水平也是影響皮層擴(kuò)布性抑制的重要因素，高血糖可抑制SD易感性，而低血糖可延長(zhǎng)SD持續(xù)時(shí)間。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞末端的糖原有助于維持細(xì)胞外低谷氨酸和突觸周圍的K+濃度，糖原水平在細(xì)胞外k+的清除中起關(guān)鍵作用[18]。但也有研究認(rèn)為高血糖水平并不能改變CSD的傳播時(shí)間，也不能顯著影響CSD的傳播速度和血流變化；④動(dòng)脈血?dú)夂蚉H值也可能間接影響CSD的特征，但尚未得到系統(tǒng)研究。因此，在關(guān)于皮層擴(kuò)布性抑制的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中，有必要監(jiān)測(cè)這些生理特征并將其保持在正常生理范圍內(nèi)。

4.麻醉類型：麻醉劑的類型和麻醉的深淺也影響CSD的易感性、傳播頻率和傳播速度等。在一項(xiàng)應(yīng)用KCl誘導(dǎo)CSD的動(dòng)物模型中，與丙泊酚和戊巴比妥相比，異氟烷和右旋美托咪定能顯著抑制CSD頻率，且降低CSD的傳播速度[19]。而另一項(xiàng)研究則表明在相同條件下誘發(fā)CSD，與丙泊酚相比，異氟烷誘發(fā)的CSD數(shù)目更少，采用異氟烷的情況下基線血流和血糖更高，組織代謝條件更好[20]。因此不同麻醉劑、不同生理狀態(tài)下對(duì)CSD的影響也更為復(fù)雜。因此在CSD相關(guān)實(shí)驗(yàn)中應(yīng)嚴(yán)格控制相關(guān)實(shí)驗(yàn)條件，避免使用與測(cè)試藥物作用機(jī)制相同的麻醉劑，避免混淆結(jié)果、降低待測(cè)藥物的敏感性。此外，須量化麻醉的相關(guān)指標(biāo)，確定麻醉誘導(dǎo)和維持對(duì)CSD易感性的直接影響及權(quán)衡麻醉劑對(duì)待測(cè)藥物或突變之間可能的相互作用。

綜上所述，皮層擴(kuò)布性抑制與偏頭痛的關(guān)系密切，盡管普遍認(rèn)為皮層擴(kuò)布性抑制是偏頭痛先兆的病理生理學(xué)機(jī)制之一，但是皮層擴(kuò)布性抑制與偏頭痛之間明確的關(guān)系并未闡明，因此CSD是否能引發(fā)頭痛有待進(jìn)一步的探索。目前相關(guān)CSD動(dòng)物模型的研究也大多在麻醉狀態(tài)下，清醒狀態(tài)下研究較少，隨著研究技術(shù)的進(jìn)步，建立更加完善的清醒狀態(tài)下動(dòng)物CSD模型將有助于厘清CSD的特性和偏頭痛相關(guān)機(jī)制的研究。