590 例不明原因發(fā)熱病例的臨床分析

王山山

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 感染科，山東 濟(jì)南 250012)

0 引言

不明原因發(fā)熱（FUO）最早的定義是1961 年由Petersdorf and Beeson 提出的，此定義需要滿足以下3 個(gè)條件：發(fā)熱時(shí)間大于3 周，體溫在38.3℃以上，且經(jīng)過(guò)住院1 周的詳細(xì)檢查仍未明確病因。隨著醫(yī)療衛(wèi)生條件的提高和新的病人群體的出現(xiàn)，F(xiàn)UO 定義于1991 年做了新的修訂，由“經(jīng)過(guò)1 周的住院詳細(xì)檢查”改變?yōu)椤? 次門(mén)診或者住院3 天”，且將FUO分為經(jīng)典型、HIV 型、院內(nèi)型以及中性粒細(xì)胞減少型。雖然醫(yī)療技術(shù)在不斷改進(jìn)，但FUO 病人的數(shù)目并未減少，它的疾病譜也在發(fā)生不斷的變化，目前FUO仍是醫(yī)學(xué)界的診斷難點(diǎn)。本研究通過(guò)對(duì)我院2014 年1 月至2017 年12 月收入院的經(jīng)典FUO 病例進(jìn)行回顧性分析進(jìn)而探討FUO 疾病譜的變化。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源

根據(jù)經(jīng)典不明原因發(fā)熱的定義，篩選出2014 年1 月至2017 年12 月于我院住院病人中診斷為經(jīng)典FUO 的590 名病例進(jìn)行回顧性分析。

1.2 一般情況

590 例患者中，男性274 例，女性316 例。所有患者的年齡分布在14-92 歲，平均（52.8±17.8）歲。就診前熱程在3 周至10 年，其中熱程≤1 個(gè)月的病例數(shù)為330 例，占55.9 %；其他分別為：1-3 個(gè)月的169 例，占28.6 %，3 個(gè)月至半年的48 例占8.1 %，半年以上的43 例占7.3%。平均住院時(shí)間為14 天，最長(zhǎng)住院時(shí)間為57 天。

1.3 方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 病因分布

590 例病人中，590 例病人中，確診病例為495例（83.9 %），其中感染病例209 例（35.4 %），非感染性炎癥性疾?。∟IID）170 例（28.8 %），惡性血液病和實(shí)體腫瘤62 例（10.5%），其他病例數(shù)為54 例（9.2 %）；經(jīng)過(guò)細(xì)致檢查仍未得到確診的發(fā)熱例數(shù)為95 例（16.1 %）（表1）。

在感染性疾病中，占前5 位的是分別是布氏桿菌病45 例（21.5 %），感染性心內(nèi)膜炎29 例（13.9 %），復(fù)雜泌尿系感染22例（10.5 %），結(jié)核感染21例（10.0 %），多部位感染15 例（7.2 %）。在非感染炎癥性疾?。∟IID）中，前五位分別是未分化結(jié)締組織病41例（24.1 %），系統(tǒng)性血管炎37 例（21.8 %），成人still 病31 例（18.2 %），風(fēng)濕性多肌痛16 例（9.4 %），SLE11 例（6.5%）。惡性血液病和實(shí)體腫瘤中常見(jiàn)引起發(fā)熱的主要病因是淋巴瘤，實(shí)體腫瘤中可以引起長(zhǎng)期發(fā)熱的有肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移瘤、腹膜間皮瘤及易合并感染的腫瘤。其他的引起長(zhǎng)期發(fā)熱的疾病中，亞急性甲狀腺炎和壞死性淋巴結(jié)炎占有很大比例（表2）。

2.2 確診手段

達(dá)到最終診斷主要依賴以下方式：病原學(xué)、血清學(xué)、組織病理學(xué)、穿刺細(xì)胞學(xué)檢查、影像學(xué)檢查。血清學(xué)診斷115 例，占19.5 %；影像學(xué)診斷98 例，占16.6 %；病原學(xué)診斷為87 例，占14.7 %；組織病理學(xué)診斷46 例，占7.8 %；穿刺細(xì)胞學(xué)診斷36 例，占6.1 %；16.1 %的患者依靠經(jīng)驗(yàn)性治療達(dá)到臨床診斷。住院期間死亡患者為17 例，病死率為2.9 %。

3 討論

3.1 FUO 的疾病譜變化及原因

據(jù)統(tǒng)計(jì)，引起不明原因發(fā)熱的疾病有200 多種，它的疾病譜由地理位置、年齡、衛(wèi)生機(jī)構(gòu)類型和國(guó)家的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等因素決定，所有的因素之間存在著復(fù)雜的關(guān)系。因此，建立FUO 的全部疾病的疾病譜是十分困難的。目前通常將fuo 的病因被分為4 類：感染性疾病、惡性腫瘤、非感染性炎癥性疾?。∟IID，noninfectious inflammatory diseases）及其他，隨著時(shí)間的變化，新的病種也被陸續(xù)加入到龐大的病因名單中[1]。

在提出FUO 經(jīng)典定義的那篇文獻(xiàn)中，各種病因所占比例分別為：感染36 %，惡性病19 %，NIID19 %，其他19 %，未明確病因7 % 。然而與診斷技術(shù)的提高相矛盾的是，目前全世界范圍內(nèi)未確診的病人比例在不斷增加，而其他疾病的比例也出現(xiàn)相應(yīng)的變化。Yamanouchi M 等對(duì)1994-2012 年間256 名住院的FUO病人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)2004-2012 年與1994-2003 年相比，不明原因和NIID 的病人在增加，而感染及惡性腫瘤的比例下降[2]。2003 年Vanderschuere 等報(bào)道了290 例病人，未確診的病人達(dá)到了1/3[3]。2007 年，Bleeker-Rover 等報(bào)道了73 名免疫力正常的fuo 病人，51 %未被診斷[4]。我們的統(tǒng)計(jì)研究也證實(shí)了FUO 疾病譜的變化，未確診的人數(shù)比例較以往增高，與國(guó)外未確診的比例是符合的（7 %-53 %）。造成未確診病人比例增加的原因可能是一方面現(xiàn)今生活條件提高，病人傾向于早期尋找醫(yī)療幫助，加上先進(jìn)診斷技術(shù)的過(guò)早介入，許多疾病在3 周內(nèi)就能達(dá)到診斷，最終使得更加復(fù)雜的病人被篩選下來(lái)；其次轉(zhuǎn)診模式也影響未診斷病人的數(shù)目，在大型醫(yī)院中，絕大多數(shù)病人都是由基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診來(lái)的，有單變量分析研究中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)診與未確診的病例的比例增加可能相關(guān)[3]；除此之外在一部分病人中，感染或免疫等可能的外來(lái)的刺激會(huì)導(dǎo)致一種放大的、持續(xù)的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，現(xiàn)有的診斷條件對(duì)這種自限性狀態(tài)導(dǎo)致的發(fā)熱還無(wú)法作出明確診斷。

表1 病因分布

表2 病因分布

表3 診斷手段

3.2 FUO 各大病因分析

3.2.1 感染性疾病

在我們的研究中，感染性疾病占35.4 %。占前五位的分別是布氏桿菌病、感染性心內(nèi)膜炎、復(fù)雜泌尿系感染、結(jié)核感染及多部位感染。感染性疾病診斷難點(diǎn)在于，首先感染引發(fā)的癥狀和體征并不是顯而易見(jiàn)。例如感染性心內(nèi)膜炎，早期的查體不容易發(fā)現(xiàn)雜音，其他的體征如osler 結(jié)節(jié)和janeway病并不常見(jiàn)。其次傳統(tǒng)的微生物學(xué)培養(yǎng)并不可靠，某些微生物需要特殊培養(yǎng)基或延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間才能生長(zhǎng)，培養(yǎng)的結(jié)果往往受早期抗生素的使用而出現(xiàn)假陰性[5]，這些使部分血源性感染無(wú)法診斷遂被列入FUO 的隊(duì)列中。結(jié)核感染和非牧區(qū)的布氏感染病在長(zhǎng)期發(fā)熱的感染性疾病中占相當(dāng)大的比例。據(jù)WHO 估計(jì)目前有＞80 億的新發(fā)結(jié)核，其中95%的結(jié)核發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，由于缺乏相應(yīng)的條件未得到診斷。雖然這項(xiàng)疾病的全球負(fù)擔(dān)重，但在全球范圍內(nèi)診斷率低。依賴傳統(tǒng)的診斷方法由很大的局限:痰涂片鏡檢不敏感，培養(yǎng)技術(shù)復(fù)雜且緩慢，結(jié)核菌素試驗(yàn)不精確，胸部X 線片不特異等因素造成診斷延遲而被當(dāng)做FUO[6]。非牧區(qū)的布氏桿菌病在引起FUO 的感染性疾病中占首位。全世界每年報(bào)道的布氏桿菌病例數(shù)僅為50 萬(wàn)人，但實(shí)際上患病人數(shù)高于上述統(tǒng)計(jì)數(shù)字的20-50 倍，推測(cè)導(dǎo)致布氏桿菌病難以診斷的原因在于它的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，僅以發(fā)熱為主訴，缺乏明確的接觸史，實(shí)驗(yàn)室檢查尚沒(méi)有單一可靠的確診手段，使得許多病人長(zhǎng)期發(fā)熱得不到診斷[7]。

3.2.2 NIID

NIID 指的是非感染性炎癥性疾病，過(guò)去將這一類疾病籠統(tǒng)的稱為風(fēng)濕結(jié)締組織病，診斷為NIID 的病人在所有的FUO 病人中一般占30%左右，真實(shí)的比例要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于此，因?yàn)檫@一類疾病的診斷依靠一系列的臨床標(biāo)準(zhǔn)而缺乏一個(gè)確診的金標(biāo)準(zhǔn)，因此能夠被確診的病例數(shù)目是有限的。病人的癥狀和體征提示風(fēng)濕系統(tǒng)性疾病，卻不能充分滿足這些診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此被歸類于未明確診斷的隊(duì)列，這部分病人的數(shù)目是比較多的[8]。我們的統(tǒng)計(jì)中占這類疾病前三位的分別是未分化結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、成人still 病。隨著抗核抗體和抗dsDNA 抗體等快速免疫學(xué)檢測(cè)的進(jìn)展，經(jīng)典的風(fēng)濕病如SLE 在FUO 中的比例逐漸下降，成人still 病的比例較前升高。作為一類臨床排除性診斷，成人still 病多發(fā)生在16 歲-35 歲，典型的表現(xiàn)是發(fā)熱，超過(guò)39.5℃甚至能達(dá)到42℃，伴肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛、 關(guān)節(jié)炎、白細(xì)胞增多、淋巴結(jié)增大，脾臟增大和發(fā)熱相伴隨的紅色斑丘疹，診斷這類疾病需謹(jǐn)慎，可能會(huì)進(jìn)展為其他的疾病。隨訪中我們觀察到，有3 例在后期診斷中考慮淋巴瘤，因此在診斷中需要進(jìn)行鑒別，并進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的觀察隨訪。

3.2.3 惡性血液病和實(shí)體腫瘤

影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使得在FUO 病人中，實(shí)體腫瘤的比例在逐步下降[9]，但是淋巴瘤的診斷仍然是一個(gè)難點(diǎn)。由于淋巴瘤的表現(xiàn)無(wú)特異性，通過(guò)常規(guī)手段很難識(shí)別，只能依靠活檢確診；體格檢查中發(fā)現(xiàn)的外周淋巴結(jié)可能正常的，病變的淋巴結(jié)往往在深部臟器內(nèi)而無(wú)法行活檢，如非霍奇金淋巴瘤主要發(fā)生在肝、脾等非淋巴結(jié)組織[5]。研究中發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)的FUO，發(fā)熱由腫瘤自身引起的占1/3，合并復(fù)雜感染的占2/3，并且腫瘤引起的發(fā)熱的機(jī)制不明，多不伴寒戰(zhàn)、心動(dòng)過(guò)速、低血壓發(fā)作[10]。

3.2.4 其他疾病

在其他的引起fuo 的疾病種類中占首位的是壞死性淋巴結(jié)炎（KFD），這種疾病在亞洲高發(fā)，多為年輕人發(fā)病，是一種良性自限性疾病，以發(fā)熱、局部的淋巴結(jié)增大為特征，病因可能為病毒感染導(dǎo)致的一系列的免疫反應(yīng)，在隨診中也發(fā)現(xiàn)，KFD 有發(fā)展為SLE 的傾向。目前有許多作者猜想KFD 代表了一種發(fā)生在易感人群的激烈的T 細(xì)胞介導(dǎo)的一系列的免疫反應(yīng)[11]。密閉部位的血腫也可能導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)熱，引起發(fā)熱的血腫可以指的是位于腹腔或腹膜后的空間，也可以是動(dòng)脈瘤壁內(nèi)或者是胸腹主動(dòng)脈夾層內(nèi)的[5]。在統(tǒng)計(jì)中，我們觀察到1 例主動(dòng)脈血栓引起的發(fā)熱。

4 診斷的現(xiàn)狀及展望

對(duì)于FUO 的診斷，目前國(guó)際上仍然沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的診斷策略，也缺少統(tǒng)一的可以滿足流行病學(xué)入圍標(biāo)準(zhǔn)或者診斷工具，使得最終結(jié)果不能在FUO 個(gè)體上得到推算[4]。通常對(duì)它開(kāi)始的研究通過(guò)廣泛的詢問(wèn)病史、仔細(xì)的體格檢查及標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢查找到潛在的診斷線索（PDCs）來(lái)確定，但臨床中，這些常規(guī)的檢查有時(shí)對(duì)診斷是有局限性的。首先在FUO病人中依靠癥狀和體征來(lái)判斷病情是不可靠的，例如寒戰(zhàn)、盜汗、緩脈在感染和非感染性疾病中均可出現(xiàn)；其次根據(jù)熱程來(lái)區(qū)分感染性疾病和非感染性疾病也不確切，一般來(lái)說(shuō)時(shí)間越長(zhǎng)感染或腫瘤的可能越小，但也有例外，如骨髓炎、膈下膿腫、瘧疾、錐蟲(chóng)病、和whipple’s 病可引起＞1 年的發(fā)熱，淋巴瘤的某些病人發(fā)熱可持續(xù)＞2 年，結(jié)腸癌的發(fā)熱可達(dá)1 年[5]。綜上所述，目前FUO 仍然是診斷耗時(shí)長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重且預(yù)后不確定的一類疾病。

相信在不久的將來(lái)，新的診斷技術(shù)如快速抗原檢測(cè)、PCR 技術(shù)、基因技術(shù)和新的培養(yǎng)技術(shù)的發(fā)展能夠加速該類疾病的診斷，也將會(huì)縮短定義FUO 病例的時(shí)間周期。