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    高齡孕婦人群羊水標本CNV發(fā)生率及類型分析

    2019-08-22 11:02:46吳曉霞劉洋謝建生
    關鍵詞:核型羊水致病性

    吳曉霞 劉洋 謝建生

    (深圳市婦幼保健院 產(chǎn)前診斷中心,廣東 深圳 518000)

    近幾年來染色體微陣列技術(chromosome microarray analysis,CMA)已廣泛應用于存在超聲結構異常的孕婦的產(chǎn)前遺傳學診斷中,與傳統(tǒng)染色體核型相比,CMA技術可提高約6%的異常檢出率[1]。目前,CMA技術已是一種廣泛應用于臨床的用于檢測染色體拷貝數(shù)變異(copy number variants,CNV)的工具。對于需要進行有創(chuàng)產(chǎn)前診斷但不存在超聲結構異常的孕婦,CMA技術是否可以作為一種常規(guī)檢測技術目前尚無統(tǒng)一意見[2]。2016年美國婦產(chǎn)科學會和胎兒醫(yī)學會發(fā)表指南認為對于選擇進行侵入性產(chǎn)前診斷且不存在超聲結構異常的孕婦,染色體核型分析或CMA技術可二選其一[3]。目前大樣本研究發(fā)現(xiàn),在因高齡、血清學篩查異?;蚪箲]而選擇有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的孕婦中,當染色體核型分析無異常發(fā)現(xiàn)時,通過CMA技術可額外檢出1%~1.7%的有臨床意義的CNV[4, 5]。目前國內(nèi)尚缺乏關于在超聲結構正常的胎兒中具有臨床意義的CNV的檢出率的相關數(shù)據(jù)發(fā)表。

    本次研究將單純因高齡因素選擇有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的孕婦作為研究對象,在排除了常見染色體非整倍體異常后使用CMA技術對孕婦羊水標本進行分析,統(tǒng)計CNV的檢出率并分析主要異常類型,為產(chǎn)前遺傳咨詢提供客觀數(shù)據(jù)做參考。

    1 對象與方法

    1.1 研究對象 收集2017年1月至2018年6月于深圳市婦幼保健院產(chǎn)前診斷中心就診的因高齡因素而選擇有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的孕婦213例作為研究對象。

    1.2 研究方法 在簽署知情同意書后,對213例孕婦進行羊膜腔穿刺術收集羊水標本30ml。對羊水標本同時進行染色體核型分析和染色體微陣列分析。

    1.2.1 染色體核型分析 使用每例孕婦的20ml羊水標本進行羊水細胞培養(yǎng)、中期染色體核型制備及G顯帶染色體核型分析。

    1.2.2 染色體微陣列分析 使用10ml未經(jīng)培養(yǎng)的羊水標本進行DNA提取。全基因組DNA提取采用QIAamp? DNA Blood Mini Kit(Qiagen Valencia, CA)。提取的DNA通過質(zhì)檢后,使用AffymetrixCytoScan 750K芯片平臺對213例羊水DNA進行全基因組拷貝數(shù)變異分析。

    2 結果

    2.1 染色體核型分析 213例羊水標本中經(jīng)染色體核型分析共發(fā)現(xiàn)5例異常,見表1。

    表1 5例染色體核型異常結果

    2.2 染色體微陣列分析 染色體核型分析發(fā)現(xiàn)的5例異常經(jīng)CMA分析同樣均發(fā)現(xiàn)異常。在208例染色體核型分析結果正常的羊水標本中經(jīng)CMA檢測發(fā)現(xiàn)4例有臨床意義的CNV,包括致病性CNV和可能致病性CNV,占比約1.9%;發(fā)現(xiàn)4例臨床意義未明CNV(variants of uncertain significance,VUS),占比約1.9%。本實驗室CMA數(shù)據(jù)分析主要參考數(shù)據(jù)庫為:Decipher、DGV、ClinVar和clingen。

    共發(fā)現(xiàn)4例致病或可能致病性CNV。分別為1例Xp22.31缺失1.492Mb,1例16p11.2重復599kb,2例1q21.1重復(379kb、371kb)(表2)。Xp22.31缺失區(qū)域包含STS基因,該區(qū)域缺失可導致X連鎖魚鱗病(OMIM:#308100),呈X連鎖隱性遺傳。主要表現(xiàn)為四肢、面、頸、軀干、臀部大面積鱗屑,部分患者并發(fā)角膜混濁、性器官發(fā)育異常[6]。16p11.2區(qū)域微重復可導致16p11.2重復綜合征(OMIM:#614671),該綜合征常見臨床表現(xiàn)有特殊面容、智力障礙、語音發(fā)育落后、認知功能障礙、孤獨癥譜系障礙等[7]。1q21.1區(qū)域重復常見的臨床表觀有發(fā)育遲緩、智力障礙、特殊面容、腦部異常等[8]。上述16p11.2及1q21.1區(qū)域重復導致的疾病均存在外顯不全現(xiàn)象及表現(xiàn)度差異,因此在產(chǎn)前階段無法預測胎兒出生后是否會出現(xiàn)相關臨床表現(xiàn)。

    4例VUS在本院數(shù)據(jù)庫和在線數(shù)據(jù)庫中均無明確致病定義(表3)。

    表2 4例致病性CNV結果

    表3 4例VUS結果

    3 討論

    基因組拷貝數(shù)變異(CNV)是指基因組DNA中1kb以上的結構變異,包括缺失、重復等,而通過常規(guī)的染色體核型分析技術無法分辨的亞顯微結構的改變[9]。目前已知在產(chǎn)前存在超聲結構異常的胎兒中,CNV的發(fā)生率約為6%,因此超聲結構異常已成為致病性CNV的一項高危因素[1]。由于胎兒CNV的發(fā)生與孕婦年齡無相關性,因此評估高齡孕婦人群中CNV的發(fā)生率及類型也可用來反映普通低危孕婦人群中胎兒CNV的發(fā)生率及類型[10-12]。本次研究共收集了213例高齡孕婦羊水標本,經(jīng)羊水染色體核型分析共發(fā)現(xiàn)5例異常,上述5例異常均被CMA檢出。在余下208例染色體核型分析正常的羊水標本中,經(jīng)CMA檢測共發(fā)現(xiàn)8例異常,其中4例為具有臨床意義的CNV,包括2例致病性CNV,2例可能致病性CNV,占比約1.9%;4例為臨床意義未明結果,占比約1.9%。Wapner RJ 等人[1]研究發(fā)現(xiàn),在因高齡、焦慮、血清學篩查異常而進行有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的孕婦中,與傳統(tǒng)染色體核型分析相比CMA技術可提高1.7%的陽性檢出率。2017年Srebniak MI等人[10]收集了10項大樣本研究共10614例胎兒樣本進行meta分析,結果提示在高齡和焦慮孕婦中,CMA可檢出約0.84%的具有臨床意義的CNV。在本次研究中,CMA技術在染色體核型分析正常標本中共檢出1.9%的具有臨床意義的CNV。異常檢出率與Wapner RJ 等人的研究結果相近。

    本次研究提示在國內(nèi)高齡孕婦人群中,有臨床意義的CNV的發(fā)生率約為1.9%,發(fā)生率要高于非高齡孕婦人群中21-三體綜合征的發(fā)生率。由于CNV的發(fā)生于孕婦年齡無相關性,因此本次研究的數(shù)據(jù)也可用以反映普通低危孕婦人群中CNV的發(fā)生率。對于21-三體目前已經(jīng)有行之有效的篩查方法,而對于致病性CNV雖然在普通低危孕婦人群中發(fā)生率要高于唐氏綜合征,但目前除了NIPT之外尚沒有有效的篩查方法,且尚沒有任何機構推薦將NIPT作為常規(guī)的篩查染色體微缺失微重復的方法[13-16]。由于有臨床意義的CNV的發(fā)生率并不低且沒有有效的篩查方法,因此我們認為臨床醫(yī)師應告知孕婦致病性CNV的群體發(fā)病率,并告知孕婦CMA技術可有效檢出上述異常,但會附帶檢出一定比例的臨床意義未明CNV。對于臨床意義未明CNV,目前仍然給臨床醫(yī)師和孕婦帶來了極大的困擾,因此在產(chǎn)前診斷過程中我們希望盡量減少該類結果的報告[17-18]。為了達到這一目的,需要大量臨床數(shù)據(jù)的積累過程。2012年,Wapner RJ 等人報道臨床意義未明CNV的發(fā)生率約為2.5%,而2015年,同樣是Wapner RJ團隊發(fā)表文章表示,他們已將產(chǎn)前臨床意義未明CNV的報告率降至0.9%[1, 4]。本次研究中,臨床意義未明CNV的報告率為1.9%,高于0.9%,提示我們還需更多臨床數(shù)據(jù)的積累和對CNV結果解讀的經(jīng)驗積累。

    通過本次研究發(fā)現(xiàn),在高齡孕婦人群中,具有臨床意義的CNV發(fā)生率為1.9%,比例高于普通人群中21-三體的發(fā)生率。由于CNV的發(fā)生率與孕婦年齡無相關性,因此高齡孕婦中CNV的發(fā)生率和類型可以反映出普通低危妊娠人群CNV的發(fā)生率和類型?;谝陨涎芯拷Y果我們認為,在對所有選擇有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的孕婦中,即使胎兒不存在超聲結構畸形,臨床醫(yī)師也應告知孕婦低危人群中有臨床意義CNV的發(fā)生率,并提供CMA技術供孕婦選擇。

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