腦心通膠囊填充物的粉體學(xué)特性測定與評價△

劉紅波，郭潔，唐志書*，宋忠興，許剛，徐思寧，孫靜，劉世軍，梁艷妮

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)/陜西省中藥資源產(chǎn)業(yè)化協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 咸陽 712083；2.陜西省創(chuàng)新藥物研究中心，陜西 咸陽 712083；3.陜西步長制藥有限公司，陜西 咸陽 712000；4.陜西興盛德藥業(yè)有限責(zé)任公司，陜西 銅川 727031

腦心通膠囊是由黃芪、丹參、川芎、紅花、地龍、全蝎、乳香、沒藥等16味中藥組成的中藥復(fù)方制劑，具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效，臨床上用于治療氣虛血滯、脈絡(luò)瘀阻所致的中風(fēng)、半身不遂、肢體麻木、口眼歪斜等癥狀[1]。腦心通膠囊收載于《中華人民共和國藥典》2015版一部，是由處方中16味中藥經(jīng)粉碎、過篩、混合、填充膠囊后而制得。由于腦心通膠囊為全處方打粉入藥型的中藥制劑，其藥物粉體的基本性質(zhì)對產(chǎn)品的質(zhì)量具有重要影響。粉體為固體細(xì)微粒子的集合體，粉體的粒度及粒度分布、密度、形態(tài)、表面積、流動性、吸濕性等性質(zhì)對產(chǎn)品質(zhì)量具有重要影響[2-5]。

本文針對腦心通膠囊填充物的流動性、吸濕性、粒度及粒度分布等粉體學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，整體評價腦心通膠囊填充物的粉體學(xué)性質(zhì)，為腦心通膠囊生產(chǎn)中的過程管理及質(zhì)量控制提供參考。

1 材料

1.1 儀器

粉體綜合特性測試儀(BT-1000，丹東百特儀器有限公司)；Mastersizer 3000激光粒度儀、AERO S型干法進(jìn)樣器(英國馬爾文儀器有限公司)；AT80/38型空氣壓縮機(江蘇岱洛醫(yī)療科技有限公司)；Scout SE型電子天平(奧豪斯儀器有限公司，精度0.01 g)；CPA225D型電子天平(賽多利斯科學(xué)儀器有限公司，精度0.01 mg)；VOS-30A型真空干燥箱(施都凱儀器設(shè)備有限公司)。

1.2 試藥

硫酸銨、氯化鎂、碳酸鉀、溴化鈉、氯化鈉、氯化鋇(分析純，天津市天力化學(xué)試劑有限公司)；碘化鉀、氯化鉀、硫酸鉀(分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心)。

腦心通膠囊填充物(陜西步長制藥有限公司)。

2 方法

2.1 粉體綜合特性

參考文獻(xiàn)[6]的方法，采用粉體綜合特性測試儀檢測腦心通膠囊填充物的休止角、平板角、振實密度、松裝密度等粉體學(xué)性質(zhì)。

2.1.1 休止角 取腦心通膠囊填充物適量，從粉體綜合特性測試儀進(jìn)料口倒入，打開振動篩，使得藥料緩緩落下，待粉體鋪滿整個接料盤并呈圓錐狀不再增高后，測量圓錐頂點與底邊的夾角，即為休止角。

2.1.2 平板角 將埋在自然堆積粉體中的平板向上垂直提起，粉體在平板上的自由表面(斜面)和平板之間的夾角與受到一定沖擊后的夾角的平均值稱為平板角。在粉體綜合特性測試儀中，將一不銹鋼平板埋入測試樣品中，升起平板，分別于平板的前、中、后三點(間距20 mm)，用量角器測量樣品斜面與平板的夾角，取其平均值(記作θ1)。用測試儀配置的重錘沖擊平板，再用測角器檢測上述3點處樣品斜面與平板的夾角，取其平均值(記作θ2)。

平板角=(θ1+θ2)/2

(1)

2.1.3 松裝密度及振實密度 預(yù)先精密稱量密度金屬容器質(zhì)量M0(體積100 cm3)，將腦心通膠囊填充物從粉體綜合特性測試儀進(jìn)料口處均勻落下，裝滿密度金屬容器后刮掉多余藥粉，并用毛刷刷去容器外的藥粉，稱定總質(zhì)量M1。

松裝密度ρ1=(M1-M0)/100

(2)

開啟設(shè)備的振動篩，通過振動篩加入藥粉，使密度金屬容器內(nèi)的藥粉高度不再發(fā)生變化，稱定總質(zhì)量M2。

振實密度ρ2=(M2-M0)/100

(3)

2.1.4 壓縮度 壓縮度是指粉體的振實密度與松裝密度之差與振實密度的比值。

2.2 引濕性及臨界相對濕度

2.2.1 引濕性 參照《中華人民共和國藥典》2015版第四部附錄“9103藥物引濕性試驗指導(dǎo)原則”方法，檢測腦心通膠囊填充物的引濕性。取干燥至恒質(zhì)量的具塞稱量瓶，置(25±1)℃恒溫干燥器中(下部放硫酸銨飽和溶液，預(yù)先飽和24 h，濕度達(dá)80%)，精密稱定質(zhì)量(m1)。取檢測樣品適量，平行3份，平鋪于稱量瓶中，樣品厚度約l mm，精密稱定質(zhì)量(m2)。將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于恒溫干燥器中，分別于2、4、6、8、10、12、24 h，蓋好稱量瓶蓋子，精密稱定質(zhì)量(m3)。

LD extended beyond these de finitions are classi fied as D2 +. Their effectiveness remains controversial;therefore, they are currently not recommended for routine use in clinical practice[13].

(4)

2.2.2 臨界相對濕度 精密稱取樣品約1 g，平行3份，置于已恒質(zhì)量的稱量瓶中，準(zhǔn)確稱量后，將稱量瓶敞口置于盛有不同過飽和鹽溶液的干燥器中，使其達(dá)到吸濕平衡狀態(tài)。不同過飽和鹽溶液分別為MgCl2、K2CO3、NaBr、KI、NaCl、KCl、BaCl2、K2SO4，其控制相對濕度分別為32.8%、43.2%、57.6%、62.4%、75.3%、84.3%、90.2%、97.3%。定期精密稱量，至前后2次測量相差不超過±3 mg，即達(dá)到吸濕平衡狀態(tài)(吸濕時間為12 d)。計算不同相對濕度性樣品的吸濕率。以吸濕率對相對濕度繪圖得吸濕平衡曲線，計算樣品的臨界相對濕度。

2.3 粒度及粒度分布

采用Mastersizer 3000激光散射粒度儀檢測腦心通膠囊填充物粉體的粒度及粒度分布，考察包括測量時間、分散氣壓、進(jìn)料速度、加樣量等儀器參數(shù)對檢測結(jié)果的影響，優(yōu)化檢測條件。其中，測量時間分別設(shè)置為5、10、15、20、25、30 s；分散氣壓分別設(shè)置為0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4 MPa；進(jìn)料速度分別設(shè)置為60%、70%、80%、90%、100%；加樣量分別設(shè)置為0.5、1.0、1.5 g。

其他參數(shù)設(shè)置為：樣品折射率1.52(儀器默認(rèn)值)，吸收度0.10。樣品在檢測前置于50 ℃真空干燥箱中24 h，使樣品含水量低于6%。

3 結(jié)果與討論

3.1 粉體綜合特性

Carr流動性指數(shù)是一種比較全面的粉體流動性表征方法，通過對粉體的休止角、平板角、壓縮度、均齊度或凝集度4項指標(biāo)進(jìn)行綜合評分[7]，以綜合評價粉體的流動性，比單一休止角表征方法更加

全面、精確。Carr流動性指數(shù)的范圍為0～100，數(shù)值越高，其流動性越好。Carr流動性指數(shù)與粉體流動性的相關(guān)性見表1[8]。

表1 粉體Carr流動性指數(shù)評價表

休止角、平板角、壓縮度與均齊度都能反映粉體的流動性。一般而言，粉體休止角>45°時，流動性較差。壓縮度越大，粉體的流動性越差，對于多數(shù)物料粉體，當(dāng)壓縮度>0.2時，流動性較差，可能出現(xiàn)起拱現(xiàn)象[8]。均齊度可表征粉體的規(guī)整程度，均齊度越接近于1，粉體的規(guī)則程度越好，越有利于粉體的流動。從表2可知，腦心通膠囊填充物的休止角接近60°，壓縮度大于0.5，均齊度接近于8，Carr流動性指數(shù)達(dá)到43。休止角、壓縮度、均齊度、Carr流動性指數(shù)等參數(shù)都從不同方面反映了粉體的流動性。檢測結(jié)果表明，腦心通膠囊填充物的流動性較差，不利于膠囊填充操作，易造成膠囊裝量差異超限問題。在填充膠囊過程中需采取必要的防拱措施，如改善填充設(shè)備料倉的幾何結(jié)構(gòu)、提高料倉內(nèi)壁的平滑度、采用氣動及振動破拱等方法，增加物料的流動性，以降低膠囊的質(zhì)量差異。

表2 腦心通膠囊填充物粉體綜合特性

注：均齊度=d60/d10(d60為在粉體粒度分布中占累積體積分?jǐn)?shù)60%的粒度；d10為占累積體積分?jǐn)?shù)10%的粒度)。

3.2 引濕性及臨界相對濕度

從圖1可知，隨著吸濕時間的延長，腦心通膠囊填充物的吸濕率逐漸增大；當(dāng)吸濕時間為24 h時，其吸濕率已達(dá)13.69%，表明物料具有引濕性。由于腦心通膠囊填充物為16味中藥直接粉碎所得，多含有多糖、淀粉、鞣質(zhì)、黏液質(zhì)等易吸濕性成分，此亦是導(dǎo)致中藥粉體吸濕性強的共性原因。需要在制備加工過程中采取適當(dāng)措施(如降低環(huán)境濕度，采用密封性強的包裝材料等)，降低物料引濕受潮的程度。

圖1 腦心通膠囊填充物吸濕率隨時間變化曲線圖(相對濕度80%)

臨界相對濕度為表征物料吸濕性的一個重要指標(biāo)。圖2為不同相對濕度條件下，腦心通膠囊填充物的吸濕率情況。隨著環(huán)境相對濕度的增大，物料吸濕率逐漸增大。根據(jù)吸濕率與相對濕度的曲線圖，計算求得腦心通膠囊填充物的臨界相對濕度為75%。因此，可采取適當(dāng)措施(如使用空氣除濕機)將腦心通膠囊生產(chǎn)、貯藏的環(huán)境濕度控制在75%以下，并采用密封性強的包裝材料，以降低物料及制劑的吸濕性。

圖2 腦心通膠囊填充物吸濕率隨相對濕度變化曲線圖

3.3 粒度及粒度分布

激光散射法具有檢測速度快、測量范圍寬、重復(fù)性好、操作方便等優(yōu)勢，在粉體粒度測定方面已具有廣泛的應(yīng)用[9-12]。由于激光散射法的檢測條件會影響樣品的粒度測定結(jié)果[13]，因此需對檢測條件進(jìn)行考察，以建立合理的檢測方法。

3.3.1 測量時間對粒度及粒度分布的影響 本次實驗中，分散氣壓固定為0.25 MPa，進(jìn)料速度固定為60%，料斗間隙固定為2 mm，加樣量固定為1 g，考察不同測量時間對檢測結(jié)果的影響，結(jié)果見圖3。測量時間對粒度及粒度分布檢測結(jié)果的影響較小，為保證既具有充足的測量時間，又能提高工作效率，縮短檢測時間，將測量時間確定為20 s。

圖3 測量時間對腦心通膠囊填充物粒度及粒度分布的影響

3.3.2 分散氣壓對粒度及粒度分布的影響 本次實驗中，測量時間固定為20 s，進(jìn)料速度固定為60%，料斗間隙固定為2 mm，加樣量固定為1 g，考察不同分散氣壓對檢測結(jié)果的影響，結(jié)果見圖4。當(dāng)分散氣壓從0.05 MPa增大至0.2 MPa時，粒度分布參數(shù)與平均粒徑參數(shù)都呈現(xiàn)緩慢下降趨勢。當(dāng)分散氣壓在0.2～0.3 MPa，粒度分布參數(shù)與平均粒徑參數(shù)

圖4 分散氣壓對腦心通膠囊填充物粒度及粒度分布的影響

整體趨向于穩(wěn)定狀態(tài)；當(dāng)分散氣壓繼續(xù)增大至0.3～0.4 MPa時，粒度分布參數(shù)與平均粒徑參數(shù)整體又再次呈現(xiàn)出下降趨勢。根據(jù)實驗結(jié)果，將分散氣壓控制在0.2～0.3 MPa較為適宜。

3.3.3進(jìn)料速度對粒度及粒度分布的影響 本次實驗中，測量時間固定為20 s，分散氣壓固定為0.25 MPa，料斗間隙固定為2 mm，加樣量固定為1 g，考察不同進(jìn)樣速度對檢測結(jié)果的影響，結(jié)果見圖5。實驗過程中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)進(jìn)料速度小于60%時，只有少量樣品進(jìn)入到檢測器中，產(chǎn)出的信號較弱；當(dāng)進(jìn)料速度在60%～100%，才有足量樣品順利進(jìn)入檢測器中。隨著進(jìn)料速度的增大，平均粒度及粒度分布整體趨向平穩(wěn)，沒有發(fā)生明顯變化。根據(jù)實驗結(jié)果，可將進(jìn)料速率控制在60%～80%。

圖5 進(jìn)樣速度對腦心通膠囊填充物粒度及粒度分布的影響

3.3.4 加樣量對粒度及粒度分布的影響 本次實驗中，測量時間固定為20 s，進(jìn)料速度固定為60%，料斗間隙固定為2 mm，分散氣壓固定為0.25 MPa，考察不同加樣量對粒度及粒度分布檢測結(jié)果的影響，結(jié)果見圖6。當(dāng)加樣量從0.5 g增至1.5 g時，粒度及粒度分布檢測結(jié)果整體趨向平穩(wěn)，沒有明顯變化。

根據(jù)實驗結(jié)果，為保證既有足量樣品檢測，又避免樣品過多造成多重散射，將樣品加樣量設(shè)置為1.0 g。

圖6 加樣量對腦心通膠囊填充物粒度及粒度分布的影響

根據(jù)上述實驗結(jié)果，將采用Mastersizer 3000激光粒度儀檢測腦心通膠囊填充物的檢測參數(shù)設(shè)置為：分散氣壓0.25 MPa，進(jìn)料速度60%，料斗間隙2 mm，加樣量1.0 g，檢測時間20 s。

取5批次腦心通膠囊填充物，按上述方法檢測，結(jié)果見表3。腦心通膠囊填充物粒度D(3，2)、D(4，3)分別為(33.33±1.48)、(105.34±4.35)；粒度分布d10、d50、d90分別為(13.13±0.59)、(71.95±2.06)、(231.80±10.56)μm。各批次間的粒度及粒度分布RSD都小于5%，表明不同批次間的粒度及粒度分布具有較好的一致性。

從粒徑測定結(jié)果亦可看到，腦心通膠囊填充物d50小于100 μm，表明腦心通膠囊填充物已屬于微米級粉體(粒徑1～100 μm)。由于其粒徑較小，顆粒的自身質(zhì)量降低，顆粒間的吸附力與顆粒自重的比值增大，因而越容易發(fā)生團(tuán)聚現(xiàn)象，導(dǎo)致其流動性變差，這亦與上述流動性檢測結(jié)果相吻合。

表3 不同批次腦心通膠囊填充物的粒度及粒度分布 μm

4 結(jié)論

本論文對腦心通膠囊填充物的流動性、吸濕性、粒度及粒度分布等粉體學(xué)特性進(jìn)行了研究。根據(jù)研究結(jié)果，可初步得到以下結(jié)論：1)腦心通膠囊填充物的流動性較差，在填充膠囊過程中需要采取必要的防拱措施，以提高物料的流動性，降低膠囊裝量差異；2)腦心通膠囊填充物具有引濕性，其臨界相對濕度為75%，在生產(chǎn)過程中需要采取適當(dāng)?shù)拇胧?，以防止物料引濕受潮，提高制劑穩(wěn)定性；3)激光散射法可作為腦心通膠囊填充物粒度及粒度分布的檢測方法，其粒度及粒度分布參數(shù)可納入腦心通膠囊填充物的質(zhì)量控制項目，以完善腦心通膠囊的質(zhì)量控制體系。

本研究初步明確了腦心通膠囊填充物的粉體學(xué)性質(zhì)，為腦心通膠囊生產(chǎn)中的過程管理及質(zhì)量控制提供了參考。