PCI圍術(shù)期比伐蘆定抗凝的急性冠脈綜合征患者出血事件發(fā)生情況及影響因素分析

姚衛(wèi)杰，胡越成，叢洪良，張敬霞，王樂

(1天津醫(yī)科大學(xué)研究生院,天津300070;2天津醫(yī)科大學(xué)胸科臨床學(xué)院；3天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院;4天津市胸科醫(yī)院)

經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)是急性冠脈綜合征(ACS)治療中的一項(xiàng)有創(chuàng)操作，術(shù)中病變部位內(nèi)膜撕裂-斑塊內(nèi)容物暴露以及支架植入均對凝血系統(tǒng)具有激活作用[1]，容易導(dǎo)致ACS患者血小板及凝血系統(tǒng)激活[2，3]，導(dǎo)管內(nèi)和冠脈內(nèi)血栓形成，故抗凝治療被用于PCI治療的患者中[4];但是,患者在進(jìn)行抗凝治療同時，也面臨著出血風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，PCI圍術(shù)期出血的ACS患者30 d內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)、綜合缺血事件、支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)高于無出血患者，出血事件是預(yù)測ACS患者30 d內(nèi)死亡的獨(dú)立預(yù)測因子[5]。多項(xiàng)臨床研究顯示，比伐蘆定可以降低行PCI術(shù)的ACS患者主要出血事件，在降低凈不良臨床事件方面甚至優(yōu)于普通肝素[6～9]。我國一項(xiàng)多中心、大樣本回顧性調(diào)查研究[10]顯示，PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定患者出血事件發(fā)生率為1.37%，但該研究中有57.8%的急診ST段抬高心肌梗死患者PCI術(shù)后未給予高劑量比伐蘆定維持應(yīng)用[1.75 mg/(kg·h)]。為降低急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)，目前急診PCI術(shù)后常規(guī)高劑量比伐蘆定維持治療。在規(guī)范了比伐蘆定用藥方法后，暫無相關(guān)研究探討PCI術(shù)后患者出血事件發(fā)生情況及其影響因素。本研究回顧性分析天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定抗凝治療的ACS患者臨床資料，統(tǒng)計(jì)PCI術(shù)后1年內(nèi)出血事件發(fā)生率,并探討了其影響因素。

1 資料與方法

1.1 病例選擇及納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 天津市胸科醫(yī)院2016年5月～2017年10月應(yīng)用比伐蘆定進(jìn)行PCI圍術(shù)期抗凝治療的ACS患者706例，男422例、女284例，年齡(70.1±11.1)歲。急性心肌梗死330例、不穩(wěn)定性心絞痛376例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①行急診/擇期PCI的ACS;②PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定抗凝治療[PCI術(shù)前給予負(fù)荷量注射用比伐蘆定0.75 mg/kg靜脈注射，然后持續(xù)以1.75 mg/(kg·h)靜脈維持至PCI結(jié)束。負(fù)荷劑量給藥后5 min檢測ACT,如果ACT<225 s，追加比伐蘆定0. 30 mg/kg]者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急診PCI術(shù)后比伐蘆定維持時間<4 h或用量不足;②數(shù)據(jù)不完整;③PCI術(shù)前確診惡性腫瘤等預(yù)期生存時間小于1年者。

1.2 臨床資料收集 收集ACS患者住院病例資料中的相關(guān)研究資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、BMI、入院診斷、既往病史、吸煙史、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、EF值、KILLIP分級、eGFR、CRUSADE評分等臨床基線資料，抗血小板藥物、出院帶藥等藥物治療資料，手術(shù)入路、冠狀動脈病變情況、支架植入、血栓抽吸等手術(shù)相關(guān)資料。

1.3 隨訪 患者出院后每3個月對其進(jìn)行電話隨訪，記錄其出院后1年內(nèi)出血事件發(fā)生例數(shù)，并計(jì)算出血事件發(fā)生率。出血事件的診斷標(biāo)準(zhǔn)：出血學(xué)術(shù)研究會(BARC)定義的2～5型出血事件[11]。根據(jù)患者有無出血事件發(fā)生分為出血組與未出血組，分別為38例、668例。

2 結(jié)果

本研究共納入符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者706例，完成了1年的隨訪周期?；颊呔瓿闪穗S訪。706例患者中有38例出現(xiàn)出血事件，發(fā)生率為5.4%。其中BARC 2～5型出血事件26例(3.7%)，BARC 3～5型出血事件12例(1.7%)。

2.1 PCI圍術(shù)期靜脈注射比伐蘆定抗凝的ACS患者出血事件影響因素單因素分析結(jié)果 出血組急性心肌梗死28例、不穩(wěn)定性心絞痛10例；男22例(57.9%)，年齡(76.9±9.51)歲，體質(zhì)量(67.4±9.8)kg，BMI(23.3±1.7)kg/m2，CRUSADE評分>30分32例(84.2%)；合并癥：糖尿病12例(31.6%)、高血壓26例(68.4%)、高脂血癥12例(31.6%)；既往史：吸煙16例(42.1%)、PCI史6例(15.8%)、卒中史19例(50.0%)、消化道出血史4例(10.5%)；臨床表現(xiàn)：貧血19例(50%)；實(shí)驗(yàn)室檢查：eGFR<60 mL/min 28例(73.7%)，EF值51.0%±7.8%，多根血管病變37例(97.4%)；治療藥物：應(yīng)用替羅非班2例(5.3%)、阿司匹林36例(94.7%)、氯吡格雷36例(94.7%)、替格瑞洛2例(5.3%)、ACEI/ARB 12例(42.9%)；急診PCI 28例(73.7%)，PCI術(shù)中橈動脈入路16例(42.1%)，血栓抽吸8例(21.1%)。未出血組急性心肌梗死302例、不穩(wěn)定性心絞痛366例；男400例(59.9%),年齡(69.8±11.0)歲，體質(zhì)量(69.6±11.2)kg，BMI(23.8±1.7)kg/m2，CRUSADE評分>30分422例(63.2%)；合并癥：糖尿病224例(33.5%)、高血壓462例(69.2%)、高脂血癥220例(32.9%)；既往史：吸煙286例(42.8%)、PCI史90例(13.5%)、卒中史220例(32.9%)、消化道出血史36例(5.4%)；臨床表現(xiàn)：貧血209例(31.3%)；實(shí)驗(yàn)室檢查：eGFR<60 mL/min 250例(37.4%)，EF值52.7%±9.0%，多根血管病變594例(88.9%)；治療藥物：應(yīng)用替羅非班56例(8.4%)、阿司匹林622例(93.1%)、氯吡格雷566例(84.7%)、替格瑞洛84例(12.6%)、ACEI/ARB 426例(63.8%)；急診PCI 270例(40.4%)，PCI術(shù)中橈動脈入路418例(62.7%)，血栓抽吸100例(15.0%)。

與未出血組比較，出血組患者中高齡患者(t=-3.906)，應(yīng)用阿司匹林(χ2=16.967)、氯吡格雷(χ2=15.552)、替格瑞洛(χ2=6.611)患者，CRUSADE評分>30分(χ2=6.932)患者，貧血患者(χ2=4.731)，急診PCI患者(χ2=16.310)，有卒中史患者(χ2=4.676)、eGFR<60 mL/min患者(χ2=19.802)所占比例高(P均<0.05)。橈動脈入路、ACEI/ARB應(yīng)用比例低(χ2分別為6.361、5.039，P均<0.05)。

2.2 PCI圍術(shù)期靜脈注射比伐蘆定抗凝的ACS患者出血事件影響因素COX回歸分析結(jié)果 將急診PCI、年齡、卒中史、BMI、橈動脈入路、術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷、CRUSADE評分>30分、eGFR<60 mL/min、術(shù)后應(yīng)用ACEI/ARB、貧血帶入COX回歸方程，結(jié)果顯示急診PCI(OR: 11.090,95%CI: 4.191～29.346,P<0.01)、高齡(OR:1.065,95%CI: 1.016～1.116,P=0.008)、貧血(OR:2.502,95%CI:1.224～5.111,P=0.012)是出血事件的危險(xiǎn)因素，橈動脈入路(OR:0.262,95%CI: 0.111～0.621,P=0.002)、術(shù)后應(yīng)用ACEI/ARB(OR:0.491,95%CI: 0.248～0.974,P=0.042)是出血事件的保護(hù)因素，詳見表1。

表1 PCI圍術(shù)期注射比伐蘆定抗凝的ACS患者出血事件獨(dú)立預(yù)測因素COX回歸分析結(jié)果

3 討論

比伐蘆定是一種人工合成的新型凝血酶抑制劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)根據(jù)水蛭素蛋白序列設(shè)計(jì)而成，其對凝血酶的抑制作用是可逆、短暫的，這與比伐蘆定的Arg3-Pro4肽鍵可被凝血酶緩慢分解有關(guān)，一次性靜脈注射，5 min內(nèi)即可達(dá)到峰濃度,停藥后1～2 h凝血功能即可恢復(fù)正常[12]。多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)，與普通肝素相比，PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定可以降低ACS患者30 d及1年內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究中PCI圍術(shù)期靜脈注射比伐蘆定抗凝的ACS患者1年內(nèi)出血事件發(fā)生率為5.4%，高于我國另一項(xiàng)回顧性研究[10]，考慮與本研究入選患者合并高血壓、糖尿病、中重度腎功能衰竭、心肌梗死病史、替格瑞洛應(yīng)用(替格瑞洛出血風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷)比例較高有關(guān)。

既往研究[13～15]顯示，急診PCI、高齡、女性、腎功能受損、貧血、肝素+GPI應(yīng)用、手術(shù)時間延長、緊急應(yīng)用GPI、鞘管移除時間延遲、重癥監(jiān)護(hù)病房時間延長、應(yīng)用IABP等是PCI術(shù)后ACS患者出血事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,橈動脈入路是出血事件發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素。急診PCI是急性心肌梗死治療的主要手段，國內(nèi)一項(xiàng)研究[14]顯示，與擇期PCI相比，急診PCI增加老年ACS患者術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，本研究COX回歸分析結(jié)果顯示，急診PCI是應(yīng)用比伐蘆定抗凝的ACS患者術(shù)后1年內(nèi)出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道一致?？紤]與以下因素有關(guān)：①急診PCI患者多為心肌梗死患者，病情較重、血流動力學(xué)不穩(wěn)定；②急診PCI患者術(shù)前給予負(fù)荷劑量抗血小板藥物，增加消化道黏膜損傷風(fēng)險(xiǎn)[16]；③急診PCI患者血栓負(fù)荷較重，合并應(yīng)用血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑比例較高。雖然比伐蘆定相比普通肝素可以降低急診PCI患者出血風(fēng)險(xiǎn)[6～9]，但相比于擇期PCI患者，急診PCI患者出血風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，需要采取多種措施聯(lián)合預(yù)防出血事件的發(fā)生，如縮短急診PCI患者癥狀發(fā)作至血管再通時間以改善血流動力學(xué)波動、聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑以降低消化道黏膜損傷、嚴(yán)格掌握血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑應(yīng)用指征等。

隨著年齡增長，ACS患者血管壁淀粉樣變加重，肝腎功能逐漸減退，藥物代謝能力逐漸減退，且多合并高血壓、糖尿病等合并癥，導(dǎo)致PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。臨床研究[18]顯示，高齡是PCI術(shù)后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，在PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定的ACS患者中高齡亦是患者PCI術(shù)后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示單純選取出血風(fēng)險(xiǎn)更低的抗凝藥物不足以抵消高齡所帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，因此，PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定的ACS高齡患者應(yīng)加強(qiáng)術(shù)中凝血指標(biāo)的檢測，適時調(diào)整術(shù)中抗凝藥物的劑量;同時，應(yīng)注意其他抗血栓藥物應(yīng)用強(qiáng)度，如抗血小板藥物的劑量、療程等。

研究[19,20]顯示，貧血患者PCI術(shù)后大出血、住院時間、住院費(fèi)用、卒中、心力衰竭及病死率均明顯高于無貧血患者，多因素分析顯示貧血是出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，在PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定的ACS患者中貧血是PCI術(shù)后出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果一致。貧血患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加考慮與以下因素有關(guān)：①有貧血的ACS患者多合并消化性潰瘍、胃腸道腫瘤、血管疾病、腎功能不全等疾病，增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[21]；②貧血可能使血栓形成減少、血小板功能下降，炎癥因子水平增高，從而出血風(fēng)險(xiǎn)增加[22]；③重度貧血患者需要輸注血制品，可使PCI圍術(shù)期急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn)增加[23]，從而出血風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對于合并貧血的ACS患者，應(yīng)積極治療原發(fā)病，盡可能在糾正嚴(yán)重貧血后，選擇恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時機(jī);同時，應(yīng)酌情調(diào)整雙聯(lián)抗血小板治療療程，減少可能的消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)來自英國的研究[24]顯示，經(jīng)橈動脈行PCI可以顯著降低患者住院期間主要不良心腦血管事件、嚴(yán)重出血和30 d病死率，尤其是在經(jīng)橈動脈行PCI經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)院。國內(nèi)外血運(yùn)重建指南[15,25]亦推薦橈動脈入路為PCI治療首選入徑。本研究結(jié)果顯示，在PCI圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定的患者中橈動脈入路可進(jìn)一步降低PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn),分析其原因考慮主要與橈動脈位置較表淺，術(shù)后止血更方便可靠有關(guān)。因此，PCI術(shù)中推薦采取橈動脈入路以降低ACS患者術(shù)后的出血風(fēng)險(xiǎn)。 ACEI/ARB類藥物除降壓作用外可以阻斷RASS系統(tǒng)激活導(dǎo)致的心室重構(gòu)，同時具有抑制炎癥因子及抗動脈粥樣硬化作用，從而發(fā)揮心血管保護(hù)作作用。一項(xiàng)關(guān)于降壓治療與腦卒中復(fù)發(fā)研究[26]發(fā)現(xiàn)，ACEI可降低各種類型卒中的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使腦出血風(fēng)險(xiǎn)下降1/2，但其對PCI術(shù)后出血事件的影響，仍需更多臨床研究加以證實(shí)。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用ACEI/ARB類藥物可以降低PCI圍術(shù)期靜脈注射比伐蘆定抗凝的ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，雖然出血組eGFR<60 mL/min患者比例高于無出血組，但其并不是患者PCI術(shù)后出血的獨(dú)立預(yù)測因子，與既往研究結(jié)果不同，考慮與比伐蘆定的清除受腎功能損傷的影響較小及應(yīng)用比伐蘆定可使患者出血風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān);同時，提示比伐蘆定用于腎功能中、重度損傷患者中仍有較高的安全性。

女性ACS患者PCI術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)增加，是術(shù)后出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。有研究[27]顯示，女性ACS患者PCI術(shù)中應(yīng)用比伐蘆定抗凝治療可降低44%的大出血風(fēng)險(xiǎn)，本研究亦提示，女性并不是PCI圍術(shù)期靜脈注射比伐蘆定抗凝的ACS患者出血事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮與比伐蘆定降低了此類患者出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

綜上所述，比伐蘆定應(yīng)用于行PCI術(shù)的ACS患者中出血事件發(fā)生率低。急診PCI、高齡、貧血是ACS患者PCI術(shù)后1年內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而橈動脈入路、應(yīng)用ACEI/ARB類藥物為其保護(hù)因素。未來隨著PCI相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，這些影響因素的作用仍可能會有所改變，仍需要不斷地進(jìn)行相關(guān)研究。雖然腎小球?yàn)V過率影響比伐蘆定代謝，但腎功能中度損傷并未增加患者術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。有研究[15]顯示，eGFR<30 mL/min時即使應(yīng)用比伐蘆定，ACS患者出血風(fēng)險(xiǎn)仍明顯增加，故比伐蘆定應(yīng)用于腎功能重度損傷患者時仍應(yīng)注意出血風(fēng)險(xiǎn)。