血清肝細(xì)胞生長因子、生長分化因子-15在慢性心力衰竭患者的表達(dá)及其意義

丁才智，李劍峰，任力，趙春艷，楊祥松，李承彬，周義正

(1 松滋市人民醫(yī)院，湖北松滋 434200；2 荊州市中心醫(yī)院)

慢性心力衰竭是指各種類型心臟疾病導(dǎo)致心室充血、心排出量減少，從而引發(fā)的組織血液供應(yīng)不足、體循環(huán)或者肺循環(huán)淤血。慢性心力衰竭病死率高、預(yù)后差[1,2]，早期發(fā)現(xiàn)并評估病情嚴(yán)重程度和判斷預(yù)后是臨床制定針對性治療方案的重要手段。腦鈉肽(BNP)等心衰標(biāo)記物聯(lián)合超聲心動圖檢查是目前臨床輔助診治慢性心力衰竭的主要依據(jù)，但是BNP對慢性心力衰竭診斷的特異性較差，而超聲心動圖檢查結(jié)果易受患者依從性、臨床醫(yī)生判斷經(jīng)驗等影響[3]。因此，尋找靈敏度高、特異性好的生化標(biāo)記物輔助臨床評估慢性心力衰竭病情及判斷預(yù)后具有重要意義。肝細(xì)胞生長因子(HGF)主要是由間質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，通過介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖在多種器官的生長、再生、重塑過程中發(fā)揮功能[4]。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，HGF表達(dá)上調(diào)參與了動脈粥樣硬化發(fā)病過程。生長分化因子-15(GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員，參與心肌缺血損傷、心臟負(fù)荷增加等心血管疾病發(fā)病過程[6,7]，其主要生理功能是抑制心肌細(xì)胞凋亡和心肌重塑，保護(hù)心血管。本文對血清HGF、GDF-15在慢性心力衰竭患者中的表達(dá)及臨床意義進(jìn)行了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年8月～2017年6月松滋市人民醫(yī)院心內(nèi)科收治慢性心力衰竭患者107例(觀察組)，男61例、女46例，年齡為45～79(58.72±10.56)歲；冠心病52例，擴(kuò)張型心肌病39例，高血壓心臟病10例，酒精性心肌病6例。按照美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)[8]心功能分級將患者分為Ⅱ級36例、Ⅲ級41例、Ⅳ級30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合2012年歐洲急慢性心力衰竭診治指南[9]以及2014年中國心力衰竭診斷和治療指南[10]中關(guān)于慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②研究獲醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)；③患者或者家屬對本研究知情同意，并在知情同意書上簽字。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害的患者；②急慢性炎癥反應(yīng)性疾病患者；③自身免疫性疾病患者；④急性心肌梗死、重度瓣膜肥厚、風(fēng)濕性瓣膜病、限制性心肌病等可能影響本研究結(jié)果的心臟病；⑤惡性腫瘤患者。同期隨機選取50例健康體檢者為對照組，男27例、女23例，年齡44～77(57.46±9.89)歲。兩組性別構(gòu)成、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 血清HGF、GDF-15水平檢測 收集慢性心力衰竭患者入院次日清晨或健康體檢者于體檢當(dāng)日空腹肘靜脈血5 mL，將血液標(biāo)本置于室溫環(huán)境下靜置30 min，以3 000 r/min離心10 min，留取血清，保存在-80 ℃環(huán)境下。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清HGF、GDF-15水平，檢測試劑盒由上海源葉生物有限公司提供，檢測過程中嚴(yán)格按照試劑盒上的說明進(jìn)行。

1.3 超聲心動圖指標(biāo)檢查 采用PHILIPS IE33彩色多普勒超聲心動圖診斷儀對各組研究對象的左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)以及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)進(jìn)行測定，探頭的頻率設(shè)置為2.5 MHz，檢測過程由超聲室2名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師負(fù)責(zé)，連續(xù)測定3次后取平均值。

1.4 隨訪 對所有出院后的患者定期進(jìn)行隨訪，隨訪方式為門診或者電話，隨訪時間為1年，隨訪內(nèi)容為患者病情變化以及不良心血管事件發(fā)生情況，不良心血管事件包括心絞痛、心肌梗死、心力衰竭復(fù)發(fā)、心源性死亡。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清HGF、GDF-15水平及超聲心動圖參數(shù)比較 慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15水平高于健康體檢者，超聲心動圖參數(shù)LVESD、LVEDD大于健康體檢者，LVEF小于健康體檢者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組血清HGF、GDF-15及超聲心動圖參數(shù)比較

2.2 不同NYHA分級慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15及超聲心動圖參數(shù)比較 不同NYHA分級慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15及超聲心動圖參數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；隨著NYHA分級的增加，血清HGF、GDF-15水平逐漸升高，超聲心動圖參數(shù)LVESD、LVEDD逐漸增大，LVEF逐漸減少。見表2。

2.3 慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15與LVESD、LVEDD、LVEF的關(guān)系 經(jīng)Pearson積矩相關(guān)分析，HGF與LVESD、LVEDD呈正相關(guān)(r=0.672、0.619，P均<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.658，P<0.05)；GDF-15與超聲心動圖參數(shù)LVESD、LVEDD呈正相關(guān)(r=0.736、0.702，P均<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.691，P<0.05)。

表2 不同NYHA分級慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15及超聲心動圖參數(shù)比較

注：與NYHA Ⅱ級比較，*P<0.05；與NYHA Ⅲ級比較，#P<0.05。

2.4 血清HGF、GDF-15水平對慢性心力衰竭患者不良心血管事件的預(yù)測價值 隨訪過程中，共有53例患者發(fā)生不良心血管事件，發(fā)生率為49.53%。血清HGF、GDF-15對慢性心力衰竭患者不良心血管事件的預(yù)測價值ROC曲線分析結(jié)果見表3。

表3 血清HGF、GDF-15檢測對慢性心力衰竭患者不良心血管事件的預(yù)測價值

3 討論

慢性心力衰竭對心臟的損害具有不可逆轉(zhuǎn)性，預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者健康和生命質(zhì)量，早期診斷并評估病情嚴(yán)重程度制定干預(yù)方案以延緩或者阻斷心肌重構(gòu)，是目前臨床改善慢性心力衰竭患者預(yù)后的重要手段[11,12]。HGF是由間質(zhì)細(xì)胞合成和分泌的多功能細(xì)胞因子，廣泛存在于心血管系統(tǒng)，可強烈刺激肝細(xì)胞的生長以及腎組織的修復(fù)；不僅介導(dǎo)了胚胎的發(fā)育和血管的生成，同時通過與原癌基因C-met所表達(dá)的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)血管生成和保護(hù)血管內(nèi)皮，抑制細(xì)胞凋亡以及心室重構(gòu)等[13]。研究表明，正常機體的心腦血管組織中HGF呈低表達(dá)，當(dāng)心血管發(fā)生病變?nèi)缧呐K高壓力負(fù)荷增加、缺血再灌注損傷或者心力衰竭時，心肌細(xì)胞中合成并分泌大量的HGF[14]。HGF參與調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)后動脈粥樣硬化的發(fā)病過程[15]，HGF在慢性心力衰竭發(fā)生時表達(dá)上調(diào)，病情穩(wěn)定后其濃度顯著下降。GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族成員，具有抑制細(xì)胞凋亡、抗炎、改善心室肥厚及心肌重構(gòu)等功能。當(dāng)機體處于病理狀態(tài)如壓力負(fù)荷增大、缺血再灌注損傷、炎癥反應(yīng)時，心肌細(xì)胞中GDF-15表達(dá)上調(diào)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭患者心室容量增大、心臟壓力負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞中GDF-15水平升高，并且與心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān)[17]。

本研究結(jié)果顯示，慢性心力衰竭患者血清HGF、GDF-15水平高于健康體檢者，提示HGF、GDF-15與慢性心力衰竭發(fā)病有關(guān)。慢性心力衰竭患者心臟負(fù)荷增加、心肌缺血損傷，機體生理性代償反應(yīng)刺激心肌細(xì)胞合成并釋放HGF、GDF-15，以發(fā)揮抗炎和保護(hù)心肌的作用[17]。慢性心力衰竭患者因心肌梗死、炎癥、血流動力學(xué)異常等而存在不同程度心室重構(gòu)和心功能異常、LVESD、LVEDD、LVEF是評估心室重構(gòu)的重要指標(biāo)。LVESD、LVEDD越大提示心室重構(gòu)越明顯，心功能越差；LVEF與心功能呈正比，即LVEF越小，心功能越差。本研究中，LVESD、LVEDD大于健康體檢者，LVEF小于健康體檢者，說明慢性心力衰竭患者存在不同程度心室重構(gòu)和心功能異常，這與臨床實際相吻合。NYHA分級是心力衰竭患者心功能受損程度的判定標(biāo)準(zhǔn)，評價依據(jù)為誘發(fā)心力衰竭癥狀的嚴(yán)重程度，NYHA分級越高提示心臟病變越嚴(yán)重。本結(jié)果中，隨著NYHA分級的增加，血清HGF、GDF-15水平逐漸增加，LVESD、LVEDD逐漸增大，LVEF逐漸減小，表明血清HGF、GDF-15與慢性心力衰竭嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可作為判斷病情的重要指標(biāo)。Pearson積矩相關(guān)分析，慢性心力衰竭患者血清HGF、 GDF-15水平與LVESD、LVEDD相關(guān)，進(jìn)一步提示血清HGF、GDF-15水平可反映慢性心力衰竭病情嚴(yán)重程度。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)共有53例患者發(fā)生不良心血管事件，發(fā)生率為49.53%。HGF、GDF-15的ROC曲線下面積預(yù)測慢性心力衰竭患者發(fā)生不良心血管事件的價值較高，并且兩指標(biāo)聯(lián)合檢測可顯著提高預(yù)測不良心血管事件的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度，表明血清HGF、GDF-15聯(lián)合檢測對評估慢性心力衰竭患者病情及判斷預(yù)后具有重要價值。