脾多肽聯(lián)合SOX方案新輔助治療對進展期胃癌的影響

劉穎昊　徐鈞　李曉敏

[摘要] 目的 觀察進展期胃癌患者行SOX新輔助治療方案聯(lián)合脾多肽注射液治療的近期療效，不良反應(yīng)及其對細胞免疫功能的影響來評估免疫調(diào)節(jié)劑脾多肽在胃癌新輔助治療中的地位。 方法 回顧性分析2017年1月—2018年1月就診于山西省腫瘤醫(yī)院的進展期胃癌患者行SOX新輔助治療方案聯(lián)合胃癌根治術(shù)83例，就新輔助化療期間是否應(yīng)用脾多肽注射液分為兩組，其中觀察組34例患者，接受SOX方案同時使用脾多肽注射液，對照組49例患者只接受SOX新輔助治療方案。觀察兩組患者新輔助化療后近期療效，不良反應(yīng)以及免疫功能的狀況。 結(jié)果 兩組患者在臨床緩解率上未見明顯差異51.02%vs61.76%（OR=0.645，95%CI：0.265～1.570））。聯(lián)合脾多肽注射液的觀察組在血液學(xué)毒性反應(yīng)發(fā)生率上低于對照組，其中中性粒細胞減少的比例為73.47%vs41.18%（OR=3.956 95%CI：1.558～10.074），貧血的比例為：93.88%vs61.76%（OR=9.492，95%CI：2.443～36.885）血小板減少的比例是69.39%vs35.29%（OR=4.156，95%CI：1.641～10.526）。對T細胞亞群及NK細胞的免疫功能評估中，聯(lián)合脾多肽治療的觀察組在化療前后CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞水平與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 結(jié)論 SOX方案新輔助化療聯(lián)合脾多肽注射液治療進展期胃癌患者，能夠降低患者化療不良反應(yīng)，改善患者細胞免疫功能，提高患者手術(shù)耐受性。

[關(guān)鍵詞] 胃癌;新輔助化療;脾多肽;并發(fā)癥

[中圖分類號] R735.2? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2019）05（a）-0100-03

[Abstract] Objective To evaluate the role of lienal polypeptide immunomodulator in neoadjuvant therapy of advanced gastric cancer by observing the short-term curative effect， toxicity and its effect on cellular immune function of patients with advanced gastric cancer convenient treated with SOX regimen. Methods From January2017 to August 2018， a total of 83 patients with advanced gastric cancer who were treated in Shanxi Cancer Hospital were assessed retrospectively. Among them， 34 patients in the observation group received SOX regimen and lienal polypeptide injection， while 49 patients in the control group received SOX regimen only. All patients recieved surgical treatment after neoadjuvant chemotherapy. Short-term curative effect， toxicity and immune function were analyzed statistically. Results There was no significant differences in clinical response rate between the two groups 51.02%vs61.76%（OR=0.645（95%CI：0.265-1.570））.The incidence of toxic adverse reactions in control group was even lower. The percentage of neutrophil neutropenia was 73.47%vs41.18%（OR=3.956 95%CI：1.558-10.074）， and the proportion of anemia was 93.88%vs61.76%（OR=9.492 95%CI：2.443-36.885）. The proportion of thrombocytopenia was 69.39%vs35.29%（OR=4.156 95%CI：1.641-10.526） In the evaluation of T cell subsets and NK cell immune function， there was a significant difference between the observation group and the control group in the levels of CD3+， CD4+， CD8+ and NK cells before and after chemotherapy. Conclusion The lienal Polypeptide injection can reduce the toxicity， improve the cellular immune function and the patient's operating tolerance.

[Key words] Gastric cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Lienal polypeptide; Complications

胃癌發(fā)病率在我國常年居高不下，死亡率在惡性腫瘤中位居第三，且胃癌發(fā)病有年輕化趨勢。治療方式從早期的手術(shù)切除逐漸演變?yōu)槎鄬W(xué)科聯(lián)合治療。在我國主要采用的是D2根治術(shù)聯(lián)合輔助化療，對于新輔助化療的研究正在廣泛開展。盡管已經(jīng)證實胃癌圍手術(shù)期綜合治療可以顯著改善患者預(yù)后[1]，但新輔助化療后毒副反應(yīng)特別是血液學(xué)毒性往往影響到手術(shù)的如期進行，化療對免疫系統(tǒng)的打擊，使術(shù)后感染發(fā)生率有增高的風(fēng)險[2]。脾多肽注射液是一種新型免疫調(diào)節(jié)劑，可以改善患者的免疫功能。并具備一定的抗腫瘤效果。該文分析了2017年1月—2018年1月共計83例采用SOX方案的新輔助治療患者，以研究脾多肽注射液對新輔助化療后胃癌患者在療效，不良反應(yīng)，免疫功能等方面的影響，現(xiàn)報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便收集在山西省腫瘤醫(yī)院收治的行SOX方案新輔助治療并完成胃癌根治術(shù)的進展期胃癌患者，術(shù)前有明確病理報告，化療前后及手術(shù)前后有完整實驗室檢查及免疫功能檢查結(jié)果的患者。治療期間所有治療方案均向患者家屬告知并同意?；仡櫺苑治隽朔霞{入標(biāo)準(zhǔn)的83例患者，其中SOX聯(lián)合脾多肽為觀察組共34例，單獨行SOX方案治療為對照組共49例，年齡34～74歲，平均年齡65歲，兩組患者的性別、年齡、腫瘤發(fā)生部位、化療前分期及手術(shù)方式等臨床資料均衡。具有可比性。見表1。

1.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)

①有明確病理報告，組織學(xué)檢查確診的胃或胃食管交界部腺癌;② 按照治療計劃完成新輔助治療與手術(shù)治療的患者，新輔助化療采用SOX方案; ③ 依據(jù)8版AJCC分級，經(jīng)術(shù)前CT、超聲內(nèi)鏡等檢查分期為Ⅱ～Ⅲ期的患者;④患者化療前KPS評分>70分;⑤心肺功能基本正常，無嚴(yán)重內(nèi)科疾病;⑥錄入患者的病歷資料完整，有化療前后及手術(shù)前后完整的實驗室檢查，影像學(xué)檢查和免疫功能檢查報告。

1.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)

①年齡<18歲與>75歲者;②化療前檢查有腹水或廣泛轉(zhuǎn)移的患者;③在該院化療前已經(jīng)接受過外院化療、放療或靶向治療等綜合治療;④有其它惡性腫瘤病史;⑤胃癌伴急性出血、感染等;⑥非根治性胃癌手術(shù);⑦病例資料不完整。

1.4? 治療方案

兩組患者均進行了高于2個周期的術(shù)前新輔助化療，采用SOX方案：替吉奧：40～60 mg/m2，Bid，連續(xù)口服2周休息1周，奧沙利鉑85 mg/m2，于化療第1天靜脈給藥，每3周為1個化療周期。手術(shù)方式為標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治術(shù)。觀察組患者在化療期間同時聯(lián)合輸注脾多肽注射液（2 mL/支）4 mL/d，第1～10天。

1.5? 評價標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1? 療效評價? 采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)CT檢查結(jié)果分完全緩解（CR），部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。

1.5.2? 免疫功能評價? 統(tǒng)計每組患者初次化療前和手術(shù)前的免疫功能化驗單。免疫功能的檢測為清晨空腹靜脈血，采用流式細胞儀測定外周血各T細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）及NK細胞水平。

1.5.3? 化療毒副反應(yīng)? 依據(jù)WHO化療藥物毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)進行。主要觀察血液學(xué)毒性，包括中性粒細胞減少、貧血、血小板減少等。

1.6? 統(tǒng)計方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料[n（%）]采用χ2檢驗，計量資料（x±s）采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 近期療效

兩組患者接受了2～4個周期不等的新輔助化療，在化療前后患者均接受了CT檢查。依據(jù)RECISIT1.1標(biāo)準(zhǔn)，在觀察組中有1例患者達到了CR，20例患者達到了PR，13例患者達到SD，沒有發(fā)生PD;對照組分別為1例CR、24例PR、22例SD、2例PD。觀察組與對照組臨床緩解率分別是51.02%vs61.76%（OR=0.645，95%CI：0.265～1.570），但觀察組表現(xiàn)出獲得更高化療反應(yīng)率的趨勢。見表2，3。

2.2? 毒副反應(yīng)

兩組接受SOX方案化療后主要的血液學(xué)毒副反應(yīng)是中性粒細胞減少、貧血及血小板減少，但聯(lián)合脾多肽治療的觀察組其血液學(xué)毒副作用明顯減輕，對照組與觀察組出現(xiàn)中性粒細胞減少的比例為73.47%vs41.18%（OR=3.956，95%CI：1.558～10.074）;對照組與觀察組出現(xiàn)貧血的比例為：93.88%vs 61.76%（OR=9.492，95%CI：2.443～36.885）;出現(xiàn)血小板減少的比例是69.39%vs 35.29%（OR=4.156，95%CI：1.641～10.526）?；熯^程中胃腸道毒副反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉等，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)意義。不良反應(yīng)經(jīng)藥物對癥治療后好轉(zhuǎn)。見表4。

2.3? 免疫功能

對比化療前及術(shù)前T淋巴細胞亞群的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組在各項指標(biāo)上均有顯著性差異，單純應(yīng)用SOX治療方案的對照組其化療對免疫功能的影響更明顯。詳見表5。

3? 討論

我國胃癌的總體5年生存率為27.4%[3]，絕大多數(shù)患者就診時已是局部晚期，為提高胃癌患者的生存，需要多學(xué)科的綜合治療。新輔助化療理念在上世紀(jì)80年代末提出，Wilke等[4]于1989年首先報道了新輔助化療在胃癌中的應(yīng)用，并成功實施胃癌根治性切除及淋巴結(jié)清掃。隨后的多項研究均證實新輔助化療是安全有效的[5-7]。國內(nèi)也開展了關(guān)于FOLFOX方案等不同化療方案的臨床研究，多數(shù)研究化療有效率保持在60%左右[8]。但新輔助治療實踐中不可避免的問題是，一旦發(fā)生嚴(yán)重的化療相關(guān)并發(fā)癥，尤其是當(dāng)患者免疫功能遭受打擊后，可能導(dǎo)致手術(shù)延期甚至取消，該類問題目前尚無有效的補救措施。所以采取措施有效預(yù)防該類并發(fā)癥，成為保證新輔助療效的重要手段。

脾多肽是分子量<6 000的小牛脾臟提取物，通過提高細胞表面抗原表達進一步提升NK細胞的細胞毒作用，進而影響巨噬細胞及淋巴細胞功能，可以對免疫系統(tǒng)進行雙向調(diào)節(jié)，提高患者對化療的耐受性。該研究回顧性分析了34例患者行新輔助化療的同時聯(lián)合脾多肽治療，另有49例患者單純的進行了SOX方案的術(shù)前化療。從研究結(jié)果看，在SOX化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合脾多肽制劑可以顯著降低化療造成的血液學(xué)毒副反應(yīng)，在減少Ⅲ/Ⅳ級副反應(yīng)的程度上尤為明顯，例如中性粒細胞減少的患者兩組對比73.47%vs41.18%（P<0.05），證明聯(lián)合使用脾多肽注射液可以有效的提高患者免疫力，避免發(fā)生手術(shù)延期的不良后果?？赡苡捎诶龜?shù)較少的原因，并未顯示出其對手術(shù)時機、R0切除率等情況的影響。此外，脾多肽還可以通過抑制細胞的糖酵解過程，影響腫瘤細胞的代謝，阻斷G0、G1期腫瘤細胞的增殖分裂過程。具備一定的抗腫瘤效果，從該回顧性研究的結(jié)果上看，觀察組的有效率略高與對照組，但無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，SOX方案聯(lián)合脾多肽用于術(shù)前新輔助治療具有可行性，聯(lián)合脾多肽治療可以提高患者術(shù)前化療的耐受力、降低3～4級化療嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生。并且改善化療對患者免疫功能的影響.該治療模式能否有益于R0切除率、術(shù)后快速康復(fù)及是否有可能帶來PFS、OS的提高，需要進一步更大樣本量的臨床研究結(jié)果證實。

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（收稿日期：2019-02-15）