熊去氧膽酸對膽總管結(jié)石合并肝生化異?；颊逧RCP術(shù)后肝功能的影響

李立新 韓喜春 劉松平

膽總管結(jié)石多采取經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde colangio-pancreatography，ERCP)，但有研究認為[1]，合并肝功能損傷對ERCP的效果有一定影響，具體表現(xiàn)為ERCP術(shù)后部分癥狀緩解，但肝功能指標恢復(fù)緩慢甚至繼續(xù)升高，而影像學(xué)并無殘留結(jié)石或其他梗阻因素，考慮與肝內(nèi)膽汁淤積有關(guān)[2]。如何有效解決ERCP后膽汁淤積問題成為研究熱點。據(jù)報道[3]，熊去氧膽酸具有改善膽汁淤積的作用，但其在膽總管結(jié)石合并肝功能損傷患者ERCP治療中的應(yīng)用研究仍較為缺乏。本研究將ERCP術(shù)后口服熊去氧膽酸與單純ERCP術(shù)進行對比，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

本院2016年2月—2018年1月共收治膽總管結(jié)石合并肝功能損傷患者120例，研究獲醫(yī)院倫理委員會批準。其中男64例、女56例，年齡34～69歲，結(jié)石直徑0.7～1.4 cm，膽總管直徑1.1～2.3 cm。

簡單隨機分為ERCP+熊去氧膽酸組與ERCP組，各60例。ERCP+熊去氧膽酸組男34例，女26例；年齡39～65歲，平均(52.9±8.1)歲；結(jié)石直徑0.7～1.4 cm，平均(1.3±0.4)cm；膽總管直徑1.0～2.2 cm，平均(1.4±0.4)cm。ERCP組男30例，女30例；年齡34～69歲，平均(52.6±8.2)歲；結(jié)石直徑0.7～1.3 cm，平均(1.2±0.3)cm；膽總管直徑1.1～2.3 cm，平均(1.5±0.5)cm。2組性別(χ2=0.536，P=0.464)、年齡(t=0.202，P=0.841)、結(jié)石直徑(t=1.549，P=0.124)、膽總管直徑(t=1.210，P=0.229)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

(一)納入標準

①經(jīng)腹部超聲、CT或內(nèi)鏡檢查確診；②生化檢查證實肝功能損傷；③年齡20～70歲；④簽署知情同意書。

(二)排除標準

①伴急性膽管炎、急慢性膽源性胰腺炎者；②伴膿毒癥、腫瘤者；③伴免疫與凝血系統(tǒng)疾病者；④結(jié)石過多(數(shù)量≥3)、過大(直徑≥1.5 cm)者；⑤ERCP術(shù)后出現(xiàn)消化道出血或穿孔、胰腺炎等并發(fā)癥者；⑥妊娠期婦女；⑦對熊去氧膽酸過敏者。

二、方法

2組均予ERCP治療：采用Olympus TJF-260十二指腸鏡，常規(guī)插管，造影探查結(jié)石大小、數(shù)目、位置。內(nèi)鏡下切開十二指腸乳頭括約肌，根據(jù)結(jié)合情況選擇合適的球囊擴張乳頭，用取石網(wǎng)籃、取石球囊清除結(jié)石，造影確認無殘余，經(jīng)內(nèi)鏡鼻膽管引流，結(jié)束手術(shù)。術(shù)后抗感染：頭孢噻肟，靜滴，2 g/次、2次/d；護肝治療：異甘草酸鎂，靜脈滴注，100 mg/次、1次/d。ERCP+熊去氧膽酸組于ERCP術(shù)后應(yīng)用熊去氧膽酸：口服，250 mg/次、3次/d。療程4周。

檢測2組術(shù)前、術(shù)后4周的血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素，用全自動生化分析儀測定。ELISA法測定2組術(shù)后第1 d、術(shù)后第8 d的鼻膽管引流膽汁中膽固醇、總膽汁酸濃度。2組均進行電話隨訪，時間12個月，期間間隔3個月返院復(fù)查，比較結(jié)石復(fù)發(fā)率。復(fù)發(fā)標準：術(shù)后無結(jié)石殘留依據(jù)，復(fù)查時肝膽彩超和磁共振胰膽管成像提示結(jié)石。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、肝功能指標

術(shù)后4周，ERCP+熊去氧膽酸組血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素水平顯著低于ERCP組(P<0.001，表1)。

二、膽汁成分

術(shù)后第8 d，ERCP+熊去氧膽酸組膽汁中膽固醇濃度顯著低于ERCP組、總膽汁酸顯著高于ERCP組(P<0.001，表2)。

表2 2組膽汁成分(±s)的比較

注：與ERCP組比，①P<0.001

三、復(fù)發(fā)率

ERCP+熊去氧膽酸組失訪2例、ERCP組失訪4例。ERCP+熊去氧膽酸組隨訪12個月的復(fù)發(fā)率3.4%(2/58)，顯著低于ERCP組16.1%(9/56)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.208，P=0.022)。

討 論

ERCP具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點，多數(shù)患者取盡結(jié)石后，膽道梗阻癥狀緩解，肝功能指標逐漸恢復(fù)。但有患者仍偏高或進一步升高，考慮與繼發(fā)肝內(nèi)膽汁淤積有關(guān)[4]。因此，如何避免術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積是避免術(shù)后肝功能升高的關(guān)鍵。

本研究ERCP+熊去氧膽酸組于ERCP術(shù)后連續(xù)4周口服熊去氧膽酸，患者血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素相較ERCP組下降幅度更明顯。熊去氧膽酸進入體內(nèi)后，被肝吸收并隨腸肝循環(huán)分泌入膽汁[5]。試驗表明[6]，熊去氧膽酸可發(fā)揮膽汁轉(zhuǎn)運、抗肝細胞凋亡等作用?？诜苋パ跄懰峥墒箖?nèi)源性膽酸排泌情況獲得明顯改善，增加親水性膽酸，避免膽酸侵害肝與膽管細胞，為患者術(shù)后肝功能指標恢復(fù)創(chuàng)造有利條件，這是ERCP+熊去氧膽酸組術(shù)后4周的肝功能指標均低于ERCP組的主要原因。

此外，本研究還對2組膽汁中成分變化進行了分析，結(jié)果顯示ERCP+熊去氧膽酸組經(jīng)治療后的膽固醇濃度大幅下降，而總膽汁酸濃度則大幅升高，ERCP組膽汁中膽固醇與總膽汁酸濃度無明顯變化，提示熊去氧膽酸的應(yīng)用改變了膽汁中膽固醇與總膽汁酸濃度。膽汁酸的“腸肝循環(huán)”中脂質(zhì)代謝異常對于結(jié)石形成具有重要作用，而熊去氧膽酸是人體膽汁中廣泛存在的結(jié)合型膽汁酸，參與膽汁酸的“腸肝循環(huán)”[7]?；颊呖诜苋パ跄懰岷?，促進膽汁酸分泌及腸道中膽汁酸重吸收，膽汁中總膽汁酸濃度因而大幅升高，膽固醇濃度，有利于抑制膽固醇結(jié)晶形成[18]。動物試驗發(fā)現(xiàn)[8]，熊去氧膽酸可與膽汁中鈣離子結(jié)合形成鈣鹽，減少不溶性膽紅素鈣形成，最終起到預(yù)防結(jié)石形成的目的，這是觀察隨訪1年的結(jié)石復(fù)發(fā)率低于ERCP組的原因之一。研究證實[9]，熊去氧膽酸對預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)有良好效果，與本研究結(jié)論一致。

表1 2組肝功能指標(±s)的比較

注：與ERCP組比，①P<0.001

綜上，膽總管結(jié)石合并肝功能損傷患者ERCP術(shù)后口服熊去氧膽酸可有效促進膽汁轉(zhuǎn)運，避免繼發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積，促進患者術(shù)后肝功能指標下降，同時還可提高膽汁中總膽汁酸濃度，降低結(jié)石復(fù)發(fā)風(fēng)險。