嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎24例臨床分析

劉 佳 張志文 丁 杰 王 新

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院消化內(nèi)科(710032)

背景：嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎(EGE)是一種少見的胃腸道疾病，以胃腸壁內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)浸潤為特征。迄今為止，國內(nèi)外對于EGE的認(rèn)識主要源于個案報道和一些小型病例分析。目的：分析EGE的臨床、內(nèi)鏡、組織病理學(xué)特點以及治療和復(fù)發(fā)情況。方法：對2008年11月—2018年6月西京消化病醫(yī)院收治的24例EGE患者進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果：24例EGE患者確診時平均年齡44.4歲，男性多于女性(1.4∶1)；5例(20.8%)有過敏性疾病和(或)過敏史；13例(54.2%)發(fā)病有明顯誘因，其中11例與飲食因素有關(guān)。臨床表現(xiàn)以腹痛(66.7%)、腹瀉(58.3%)為主。14例(58.3%)外周血EOS計數(shù)升高。腹部超聲/CT檢查提示3例大量腹水。內(nèi)鏡下表現(xiàn)多為黏膜點、片狀充血水腫、糜爛、潰瘍。內(nèi)鏡活檢結(jié)直腸(80.0%)、回腸末端(80.0%)、十二指腸(75.0%)EOS浸潤陽性率最高；根據(jù)浸潤深度，黏膜型19例(79.2%)，肌層型2例(8.3%)，漿膜型3例(12.5%)。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合對癥支持治療可迅速緩解癥狀，但約半數(shù)患者因飲食不當(dāng)或停藥復(fù)發(fā)。結(jié)論：EGE臨床少見，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合對癥支持治療有效但易復(fù)發(fā)。當(dāng)懷疑EGE時應(yīng)同時完善胃鏡和結(jié)腸鏡檢查，并多部位、多點取活檢，尤其是在結(jié)直腸、回腸末端和十二指腸取活檢以提高診斷率。

嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎(eosinophilic gastro-enteritis, EGE)是一種以嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophils, EOS)異常浸潤胃腸壁并脫顆粒為特征的少見疾病，最早于1937年由Kaijser報道。EGE可發(fā)生于胃腸道任何部位，臨床表現(xiàn)具有多樣性，嚴(yán)重程度不一，缺乏特異性。診斷主要依靠內(nèi)鏡活檢標(biāo)本或手術(shù)切除標(biāo)本病理檢查或腹水查見大量EOS，并排除其他引起EOS增多的疾病。飲食剔除和糖皮質(zhì)激素是EGE的一線治療選擇，反復(fù)復(fù)發(fā)和難治性患者需考慮使用免疫抑制劑和生物制劑。與嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)不同，EGE目前尚無國際或國內(nèi)診治指南或共識。加之臨床醫(yī)師對該病缺乏足夠認(rèn)識，易導(dǎo)致誤診、漏診。本研究通過回顧性分析空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院10年來24例EGE患者的臨床資料，以期提高該病的診治水平。

對象與方法

一、研究對象和診斷標(biāo)準(zhǔn)

連續(xù)納入2008年11月—2018年6月在空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院住院并確診為EGE的患者。入選者須符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]：具有胃腸道癥狀，組織病理學(xué)檢查證實一處或多處胃腸組織有EOS浸潤,或腹水細(xì)胞病理學(xué)查見大量EOS，并排除其他引起EOS增多的疾病，如寄生蟲感染、細(xì)菌感染、乳糜瀉、食物或藥物過敏、炎癥性腸病、EOS增多癥、結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤、功能性消化不良等。

所有內(nèi)鏡活檢病理切片由同一名經(jīng)驗豐富的病理科專家再次審閱。結(jié)合既往文獻(xiàn)報道[2-4]，本研究將≥20個EOS/HPF定義為病理性EOS浸潤。

根據(jù)EOS浸潤深度將EGE分為三型[5]。①黏膜型：病變僅累及黏膜層和黏膜下層，無消化道梗阻，無EOS性腹水；②肌層型：病變侵及肌層，常引起幽門梗阻或腸梗阻，無EOS性腹水；③漿膜型：病變累及漿膜，以EOS性腹水為特征。同時存在黏膜和肌層受累者歸為肌層型；同時存在黏膜、肌層和漿膜受累者歸為漿膜型。

二、方法

回顧性分析24例EGE患者的相關(guān)臨床資料，包括性別、年齡、居住環(huán)境、過敏史、誘因、臨床表現(xiàn)、實驗室、影像學(xué)、內(nèi)鏡、組織病理學(xué)檢查結(jié)果、臨床分型、治療方案以及療效和復(fù)發(fā)情況。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

共24例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的EGE患者納入研究，男性14例，女性10例；確診年齡10～76歲，平均(44.4±18.8)歲。其中兒童和青少年3例，年齡10～16歲，平均(13.3±3.1)歲；成人21例，年齡24～76歲，平均(48.8±15.6)歲。長期居住于農(nóng)村者多于長期居住于城市者。5例(20.8%)患者有過敏性疾病和(或)過敏史，13例(54.2%)發(fā)病有明顯誘因。每例患者都至少有一種消化道癥狀，包括腹痛、腹瀉、腹脹、惡心嘔吐、便血；黏膜受累者影響消化吸收，可導(dǎo)致體質(zhì)量下降，累及肌層者可引起消化道梗阻，累及漿膜者常出現(xiàn)腹水(表1)。

二、實驗室檢查

1. 血液學(xué)檢查：14例(58.3%)外周血EOS計數(shù)升高，絕對值為(0.57～18.86)×109/L；3例(12.5%)輕度貧血；4例(16.7%)血小板計數(shù)輕度高于正常。3例(12.5%)低白蛋白血癥。8例(33.3%)電解質(zhì)紊亂，多表現(xiàn)為低鉀、低鈉、低氯血癥。33.3%(7/21)紅細(xì)胞沉降率(ESR)加快(23～48 mm/h)；40.0%(8/20)超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)升高(9.44～89.8 mg/L)。58.3%(7/12)血清IgE升高(173～2 840 IU/mL)。

表1 24例EGE患者的臨床特征

a其中1例同時有支氣管哮喘和藥物過敏史；b與進(jìn)食肉類、豆制品或腌制食品有關(guān)

2. 糞便檢查：24例患者均行糞便查蟲卵，每例平均3次(1～4次)，結(jié)果均為陰性。6例(25.0%)糞隱血試驗陽性。66.7%(6/9)糞便涂片示腸道菌群失調(diào)，其中Ⅰ度失調(diào)4例，Ⅱ度失調(diào)2例[6]。4例患者行糞便難辨梭菌毒素檢測，結(jié)果均陰性。

3. 腹水檢查：3例患者因腹部超聲/CT檢查提示大量腹水而進(jìn)行腹水細(xì)胞病理學(xué)檢查，腹水外觀呈淡黃色，生化提示為滲出液，均查見大量EOS，未查見惡性腫瘤細(xì)胞。

4. 骨髓穿刺活檢：7例患者行骨髓穿刺活檢術(shù)，6例檢出EOS增多，以成熟EOS為主，未查見明顯惡性骨髓增生。

三、影像學(xué)檢查

24例患者均行腹部超聲和(或)腹部CT檢查，發(fā)現(xiàn)腹腔淋巴結(jié)腫大5例，大量腹水3例，食管壁增厚1例，胃壁增厚1例，腸壁增厚4例。

四、內(nèi)鏡和組織病理學(xué)檢查

24例患者均行內(nèi)鏡檢查，完成胃鏡、結(jié)腸鏡、小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡檢查者分別為20例、22例、1例和3例。內(nèi)鏡下表現(xiàn)多為黏膜點、片狀充血水腫、糜爛、潰瘍、黏膜粗糙、黏膜隆起、出血，以及血管模糊、管腔狹窄。3例幽門螺桿菌陽性。

24例患者均于內(nèi)鏡檢查時在黏膜異常部位以及周圍相對正常黏膜處多點取活檢，每例平均6.3塊(2～15塊)。23例經(jīng)內(nèi)鏡活檢病理檢查證實胃腸組織EOS浸潤，結(jié)直腸、回腸末端、十二指腸、胃活檢陽性率分別為80.0%、80.0%、75.0%和33.3%，前三處EOS均值均明顯大于20個/HPF(表2)。EOS僅浸潤胃、十二指腸、回腸末端、結(jié)直腸者分別為1例、5例、4例和8例；1例同時累及胃和回腸末端，3例同時累及胃和結(jié)直腸，1例同時累及回腸末端和結(jié)直腸。按EOS浸潤深度分型，黏膜型19例(79.2%)，肌層型2例(8.3%)，漿膜型3例(12.5%)。2例肌層型判斷依據(jù)為：1例胃鏡活檢提示EOS浸潤，內(nèi)鏡下見胃竇腔變形、幽門狹窄，腹部CT檢查示胃壁增厚，患者有幽門梗阻表現(xiàn)；1例結(jié)腸鏡活檢提示EOS浸潤，腹部CT檢查示升、橫結(jié)腸重度水腫、增厚，患者有腸梗阻表現(xiàn)。1例漿膜型患者胃、腸黏膜活檢均未查見EOS浸潤，根據(jù)腹水查見大量EOS，并排除其他病因后確定為漿膜型。

表2 內(nèi)鏡活檢標(biāo)本取材部位、活檢陽性率和EOS浸潤程度

五、治療和效果

13例患者接受糖皮質(zhì)激素治療，口服醋酸潑尼松片20～40 mg/d，聯(lián)合對癥支持治療，平均3.7 d(1～14 d)后癥狀緩解，復(fù)查血常規(guī)EOS計數(shù)均有所下降。11例患者僅接受對癥支持治療，平均6.1 d(2～18 d)后癥狀緩解。

六、隨訪和復(fù)發(fā)情況

隨訪截止至2018-11-30，1例死亡，18例存活，5例失訪。中位隨訪時間48個月(5～120.6個月)。52.6%(10/19)隨訪過程中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，多發(fā)生于飲食不當(dāng)或停用糖皮質(zhì)激素后，其中6例服用糖皮質(zhì)激素者再次用藥仍有效，4例僅接受對癥支持治療者中1例因“營養(yǎng)不良”死亡。無惡變患者。

討 論

EGE是一種少見的胃腸道疾病。迄今為止，國內(nèi)外對于EGE的認(rèn)識主要源于個案報道和一些小型病例分析，缺少大型前瞻性研究驗證。空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院消化內(nèi)科近10年共收治24例EGE患者，平均每年2～3例，平均確診年齡為44.4歲，男性發(fā)病多于女性(1.4∶1)，而美國兩項基于大型數(shù)據(jù)庫的調(diào)查結(jié)果顯示女性患病率略高于男性[7-8]。與Spergel等[9]的調(diào)查結(jié)果不同，在本組EGE患者中,長期居住于農(nóng)村者多于長期居住于城市者(1.7∶1)。

EGE的病因和發(fā)病機制尚不清楚，可能是環(huán)境因素、遺傳易感性、菌群失調(diào)共同作用的結(jié)果。作為EGE發(fā)病機制中的關(guān)鍵細(xì)胞，EOS通過IgE或Th2介導(dǎo)的免疫反應(yīng)引起胃腸道損傷。研究[7]顯示，與對照者相比，EGE患者多存在過敏史，如食物過敏、藥物過敏、支氣管哮喘、鼻炎、鼻竇炎、濕疹、蕁麻疹、皮炎等。本研究中5例(20.8%)患者有過敏性疾病和(或)過敏史，13例(54.2%)發(fā)病有明顯誘因，其中11例與飲食因素有關(guān)，1例與服藥有關(guān)，均提示EGE可能與變態(tài)反應(yīng)相關(guān)，某些過敏原可能是病因或誘因之一，因此剔除食物過敏原可作為EGE的預(yù)防或治療手段。66.7%(6/9)的患者存在腸道菌群失調(diào)，也提示了腸道菌群失調(diào)與EGE之間的聯(lián)系，但其為EGE的原因還是結(jié)果仍需進(jìn)一步探討。

本組患者臨床表現(xiàn)中以腹痛(66.7%)、腹瀉(58.3%)最為多見，其次分別為體質(zhì)量減輕、腹脹、惡心嘔吐、便血、腹水等，主要與EOS浸潤部位、浸潤程度和深度有關(guān)。

外周血EOS計數(shù)升高可為EGE的診斷提供重要線索，但不能作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。本組58.3%的患者外周血EOS計數(shù)升高，經(jīng)治療后均有所下降，故在EGE診治過程中需關(guān)注EOS絕對值的變化，但即使EOS計數(shù)正常也不能排除本病。其他指標(biāo)如ESR、hsCRP、IgE均為非特異性指標(biāo)，對診斷有一定提示作用。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查有助于排除其他疾病，對鑒別診斷有重要意義。腹部超聲和CT檢查可顯示胃腸壁增厚、局部腸系膜淋巴結(jié)腫大和腹水，表現(xiàn)缺乏特異性，但可用于評估病變部位、范圍和程度，為內(nèi)鏡活檢提供較準(zhǔn)確的定位，有助于疾病分型，以及排除消化道惡性腫瘤、克羅恩病等。

EGE內(nèi)鏡表現(xiàn)缺乏特異性，常表現(xiàn)為黏膜點、片狀充血水腫、糜爛、潰瘍等。EOS浸潤呈局灶性分布，也可累及相對正常的黏膜，因此應(yīng)在異常黏膜以及相對正常黏膜處進(jìn)行多點活檢。EGE可發(fā)生于胃腸道任何部位，既往文獻(xiàn)表明以胃十二指腸受累最為多見[5]，而本研究活檢病理顯示活檢陽性率依次為結(jié)直腸(80.0%)、回腸末端(80.0%)、十二指腸(75.0%)和胃(33.3%)。故當(dāng)懷疑EGE時，應(yīng)同時完善胃鏡和結(jié)腸鏡檢查，推薦對胃體、胃竇、十二指腸、回腸末端、各段結(jié)腸多部位、多點取活檢，尤其是結(jié)直腸、回腸末端、十二指腸球部和降部，以提高診斷率。本組活檢陽性標(biāo)本中，除胃黏膜外，十二指腸、回腸末端和結(jié)直腸黏膜EOS計數(shù)均明顯升高(遠(yuǎn)大于20個/HPF)。由于本組患者臨床表現(xiàn)以胃腸道癥狀而非食管癥狀為主，故未常規(guī)取食管活檢，不能排除部分病例可能合并EoE。鑒于近年來EoE發(fā)病率和患病率均迅速增加[10]，EGE患者亦應(yīng)行食管活檢，以排除合并EoE的可能性。

Chang等[2]對1987—2007年美國Mayo Clinic收治的59例EGE患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示黏膜型、肌層型和漿膜型分別占88.1%、5.1%和6.8%，與早期報道(Talley等[11]，黏膜型57.5%，肌層型30.0%，漿膜型12.5%)相比，疾病分型譜有所改變，黏膜型增多，肌層型和漿膜型減少。本組EGE患者亦以黏膜型占絕對多數(shù)(79.2%)。這一現(xiàn)象與近年內(nèi)鏡檢查的普及相一致，隨著內(nèi)鏡檢查的廣泛應(yīng)用，患者處于疾病早期時即可被診斷，及時、有效的治療減少了EGE向肌層型、漿膜型進(jìn)展。

目前針對EGE的治療主要包括飲食治療和藥物治療。避免再次食用確定或可疑的食物過敏原，可起到預(yù)防和治療作用[12]。糖皮質(zhì)激素通常作為EGE的一線治療藥物，臨床上以口服醋酸潑尼松片最為常用，推薦初始劑量為20～40 mg/d，使用2周，根據(jù)癥狀逐漸減量，多數(shù)患者的癥狀可得到迅速、有效的緩解，外周血EOS計數(shù)降至正常。布地奈德可發(fā)揮高效局部抗炎作用，不良反應(yīng)更少。然而約60%的患者在糖皮質(zhì)激素減量或停藥后會復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者重新使用糖皮質(zhì)激素仍有效[13]。其他治療藥物，包括硫唑嘌呤、抗腫瘤壞死因子(TNF)制劑、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、白三烯受體拮抗劑、抗白細(xì)胞介素-5(IL-5)制劑、抗IgE制劑等亦有應(yīng)用和研究。本研究顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合對癥支持治療效果較好，與僅接受對癥支持治療者相比癥狀緩解更快。但無論是否接受糖皮質(zhì)激素治療，均有約半數(shù)患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)多發(fā)生于飲食不當(dāng)或停用糖皮質(zhì)激素后。故對于有過敏史以及有明顯誘因的患者，應(yīng)盡量避免食用相關(guān)食物、藥物。一項納入43例EGE患者的遠(yuǎn)期療效研究[13]顯示，約40%的患者可自行緩解，且未再復(fù)發(fā)；約50%的患者病情較復(fù)雜，出現(xiàn)復(fù)發(fā)或慢性化病程；確診時不能自行緩解而需接受藥物治療(糖皮質(zhì)激素、酮替芬、西替利嗪、色甘酸鈉等)、外周血EOS計數(shù)升高、肌層型、近端小腸受累以及廣泛病變者復(fù)發(fā)率較高。此外，Chen等[14]指出青年(<20歲)可能是EGE復(fù)發(fā)的危險因素之一。

綜上所述，對于存在不明原因、慢性反復(fù)發(fā)作的消化道癥狀的患者，在排除其他疾病后，應(yīng)考慮EGE可能。EGE的臨床、影像學(xué)和內(nèi)鏡表現(xiàn)均缺乏特異性，胃腸壁組織病理學(xué)檢查是診斷的關(guān)鍵。該病全消化道均可受累，故患者應(yīng)同時行胃鏡和結(jié)腸鏡檢查，并多部位、多點取活檢以提高診斷率，尤其是結(jié)直腸、回腸末端、十二指腸球部和降部活檢。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合對癥支持治療可在較短時間內(nèi)緩解癥狀，但易復(fù)發(fā)，糖皮質(zhì)激素的替代制劑或方法仍需進(jìn)一步研究。本研究作為一項病例數(shù)較多的EGE相關(guān)臨床研究，可為該病的診斷和治療提供一定參考，但單中心回顧性研究設(shè)計存在樣本來源有限、部分臨床資料缺失等缺陷，難以全面反映疾病特點，并影響進(jìn)一步深入分析，導(dǎo)致研究結(jié)果推廣受限。因此，對于EGE尚需開展大規(guī)模多中心前瞻性研究以深入探索疾病進(jìn)程、臨床特征、最佳治療策略和長期隨訪結(jié)果。