基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)研究治療血管性癡呆方劑的組方配伍規(guī)律

何歡　文躍強(qiáng)　魏江平　付穎

【摘要】 目的：基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件分析期刊與專利文獻(xiàn)中治療血管性癡呆（VD）方劑的組方用藥規(guī)律。方法：篩選中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（Wangfang）和國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索與分析數(shù)據(jù)庫(kù)（Patent Search and Analysis of SIPO）中近5年治療VD的方劑，通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件構(gòu)建方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，利用該軟件集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則及熵聚類等數(shù)據(jù)挖掘算法，總結(jié)治療VD方劑中的用藥頻次、常用藥對(duì)、潛在藥對(duì)及發(fā)現(xiàn)新方。結(jié)果：通過(guò)對(duì)155首治療VD方劑所含藥物的頻次統(tǒng)計(jì)分析，得到治療VD的常用藥物19味，其中遠(yuǎn)志、黃芪、丹參、川芎和石菖蒲五味藥物的使用頻次最高;使用頻次較高的藥對(duì)有19個(gè)，其中川芎與石菖蒲、遠(yuǎn)志與石菖蒲、黃芪與石菖蒲配伍位居前3位;通過(guò)熵層次聚類分析算法發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)系數(shù)較高的潛在藥對(duì)26個(gè)及潛在新方13個(gè)。結(jié)論：CNKI、VIP、Wanfang、Patent Search and Analysis of SIPO中收錄治療VD的方劑多以活血化瘀、化痰開竅的藥物為主，以益氣安神、補(bǔ)肝益腎的藥物為輔，挖掘得到的新方具有潛在的臨床應(yīng)用和新藥開發(fā)價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 中醫(yī)傳承輔助平臺(tái); 血管性癡呆; 方劑; 配伍規(guī)律

【Abstract】 Objective：Based on the software of Traditional Chinese Medicine Inheritance Assistance Platform（V2.5），to analyze the regularity of prescription medication for vascular dementia（VD）in periodicals and patent literature.Method：Screening of Chinese journal full-text database（CNKI），VIP journals resource integration service platform（VIP），Wanfang Data Knowledge Service Platform（Wanfang）and Patent Search and Analysis of SIPO in nearly five years prescriptions for treatment of VD.Through the Traditional Chinese Medicine Inheritance Assistance Platform（V2.5）to build prescription database，using the software integration and entropy clustering data mining association rules algorithm，summarizes the treatment of vascular dementia drug use frequency of the prescriptions，commonly used medicines，potential drugs，and found the new prescriptions.Result：Through statistical analysis of the frequencies of 155 prescriptions for VD，19 commonly used drugs for VD were obtained，among which Polygala tenuifolia，Astragalus membranaceus，Salvia miltiorrhiza，Ligusticum Chuanxiong and Acorus tatarinowii had the highest frequencies.19 pairs of medicines were used more frequently，among which Chuanxiong and Acorus tatarinowii，Polygala tenuifolia and Acorus tatarinowii，Astragalus membranaceus and Acorus tatarinowii were the top three.Entropy hierarchical clustering analysis was used to find 26 potential drugs with high correlation coefficient and 13 potential new drugs.Conclusion：The prescriptions for VD were included in CNKI，VIP，Wanfang，Patent Search and Analysis of SIPO，most of them are drugs for activating blood circulation to dissipate blood stasis and dissipating phlegm for resuscitation，supplemented by drugs for benefiting qi for tranquillization and tonify the liver and kidney，the new discoveries have potential clinical applications and new drug development values.

【Key words】 Traditional Chinese Medicine Inheritance Assistant Platform; Vascular dementia; Prescription; Compatibility rule

First-authors address：Ziyang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Ziyang 641300，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.03.038

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是由腦血管病變引起或與腦血管病變有關(guān)的一種獲得性的慢性進(jìn)行性智力損害綜合征，臨床主要表現(xiàn)為智能障礙，包括認(rèn)知能力、記憶力、判斷、思維能力和社會(huì)生活能力的減退，伴隨著情感、性格的改變[1]?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)VD是僅次于阿爾茨海默病（Alzheimers disease，AD）的第二大癡呆疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)55歲以上人口中VD占癡呆比例為30.6%[2-3]。本病的發(fā)生已對(duì)老年人的身體健康及生活質(zhì)量構(gòu)成了嚴(yán)重威脅，給患者家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，如何有效防治VD則具有重大健康戰(zhàn)略意義[4]。目前西藥常選用膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、腦循環(huán)改善劑及腦保護(hù)劑進(jìn)行對(duì)癥治療，尚無(wú)特效的治療藥物。現(xiàn)有研究表明中醫(yī)藥能顯著改善VD患者的認(rèn)知功能和行為能力，且具有不良反應(yīng)相對(duì)較少的優(yōu)勢(shì)[5]。近年來(lái)，隨著中醫(yī)藥治療VD的研究不斷深入，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道已逐漸增加。基于此，本文收集近5年來(lái)治療VD的期刊與專利文獻(xiàn)，挖掘出治療VD方劑的組方用藥規(guī)律，為VD的新藥研發(fā)與臨床治療提供研究依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源 中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普期刊資源整合服務(wù)平臺(tái)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（萬(wàn)方）中收載治療VD的期刊文獻(xiàn)，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索與分析數(shù)據(jù)庫(kù)（Patent Search and Analysis of SIPO）中收載治療VD的專利文獻(xiàn)。

1.2 處方篩選

1.2.1 文獻(xiàn)檢索 進(jìn)入CNKI、VIP、萬(wàn)方中檢索頁(yè)面，選擇“主題詞檢索”項(xiàng)，檢索條件：檢索詞為“血管性癡呆”，檢索項(xiàng)為“主題”，匹配為“模糊”;檢索控制條件：發(fā)表時(shí)間為2013年1月1日-2018年5月1日。檢索到與“血管性癡呆”相關(guān)文獻(xiàn)記錄4 968條。進(jìn)入國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利檢索與分析數(shù)據(jù)庫(kù)檢索頁(yè)面，選擇“高級(jí)檢索”項(xiàng)，檢索條件：檢索詞為“血管性癡呆”，檢索項(xiàng)為“專利名稱”“摘要”“權(quán)利要求”，檢索控制條件：專利申請(qǐng)日為2013年1月1日-2018年5月1日。檢索到與“血管性癡呆”相關(guān)文獻(xiàn)記錄272條。逐一閱讀上述文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，最終共有155首方劑納入研究，涉及202味中藥。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 選擇治療VD的臨床研究文獻(xiàn)，專家學(xué)術(shù)思想研究、藥理實(shí)驗(yàn)研究中含有治療VD方劑的期刊文獻(xiàn)和專利文獻(xiàn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）個(gè)案報(bào)道和文獻(xiàn)綜述中記載的治療VD的文獻(xiàn);（2）臨床病例數(shù)低于30例的文獻(xiàn);（3）實(shí)驗(yàn)研究中重復(fù)出現(xiàn)相同方劑的文獻(xiàn);（4）臨床總有效率低于85%的文獻(xiàn);（5）診斷為VD，但合并有其他疾病的文獻(xiàn);（6）民族醫(yī)藥治療VD的文獻(xiàn);（7）未記載方劑組成的文獻(xiàn);（8）VD的理論研究文獻(xiàn)。

1.3 處方錄入與審核 將篩選后的方劑錄入到中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件（V2.5），由第二人審核錄入方劑的數(shù)據(jù)源，對(duì)于漏錄的補(bǔ)錄，錯(cuò)錄的給予修正，以保證錄入數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確性。

1.4 數(shù)據(jù)分析 利用軟件集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則及熵聚類算法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性分析，具體包括：藥物頻次統(tǒng)計(jì)、提取組合、網(wǎng)絡(luò)化展示、潛在藥對(duì)及新方分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 在入選的155首治療VD的方劑中，共包含有202味中藥，通過(guò)“頻次統(tǒng)計(jì)”得到各味中藥的使用頻次，其中使用頻次達(dá)到20次以上的藥物有19味，見(jiàn)表1。

2.2 治療VD的常用藥物組合 采用軟件集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，將支持度設(shè)為“20”（表示至少在20首方劑中出現(xiàn)），置信度設(shè)為0.6，得到常用藥對(duì)19個(gè)，見(jiàn)表2。

2.3 基于熵層次聚類分析的抗VD方劑中的潛在藥對(duì)及新方 根據(jù)采集的方劑數(shù)量，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，通過(guò)軟件集成的熵層次聚類算法提取相關(guān)組合，挖掘得到能夠配伍治療VD的潛在藥對(duì)和潛在新方，其中潛在藥對(duì)26個(gè)、潛在新方13個(gè)，見(jiàn)表3、4。

3 討論

“癡呆”一詞首見(jiàn)于《華佗神醫(yī)秘傳》，隨后在《雜病源流犀燭》中記載有“中風(fēng)后善忘”，這一記載對(duì)VD有了初步認(rèn)識(shí)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的發(fā)生是由于年邁久病，積損正衰，或臟腑功能失調(diào)，風(fēng)、火、痰、瘀諸邪內(nèi)生，蒙蔽清竅，或飲食勞倦，七情失調(diào)，致人體精、氣、血虧虛，髓減腦消，神明失養(yǎng)，神機(jī)失用而發(fā)病[6-8]。同時(shí)認(rèn)為本病的發(fā)生與人體五臟六腑均有密切的關(guān)系，其中與肝、腎、脾、心等臟腑尤為密切，根據(jù)其臨床表現(xiàn)將VD歸屬于“呆病”“癡證”“文癡”“健忘”“善忘”“郁證”等范疇[9-10]。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）軟件，對(duì)155首治療VD的方劑進(jìn)行藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)，通過(guò)常用藥物功效分類可看出，具有活血化瘀功效的藥物最多，其次是益氣健脾化痰和補(bǔ)肝益腎的藥物。從藥物的功效可以推測(cè)這種藥物配伍模式主要是針對(duì)痰和瘀的基本病機(jī)，該病機(jī)剛好與多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為“痰瘀互結(jié)、腦絡(luò)痹阻為VD的主要致病因素”的認(rèn)識(shí)相一致[11-14]。另外，從這些常用藥物的性味及歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)來(lái)看，方中所選藥物以溫性、甘味及歸肝經(jīng)的藥物最多，從治法角度講，這類方劑治療VD多從肝而治，以甘溫的藥物去溫化痰瘀。

通過(guò)本軟件系統(tǒng)集成的關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類及無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類等算法[15-16]，不僅挖掘出現(xiàn)有臨床醫(yī)家治療VD方劑的常用藥對(duì)19個(gè)，還挖掘出隱藏于方劑配伍之中的而沒(méi)有被醫(yī)家所重視的潛在藥對(duì)26個(gè)。通過(guò)藥物配伍分析可見(jiàn)，現(xiàn)有臨床醫(yī)家選用的藥對(duì)主要發(fā)揮活血化瘀、化痰開竅和益氣健脾的功效。對(duì)于潛在藥對(duì)，部分藥對(duì)與現(xiàn)有臨床醫(yī)家選用的藥對(duì)功效基本一致，均具有活血化瘀、化痰開竅和益氣健脾的功效。但是也有部分潛在藥對(duì)具有完全不同的新功效，比如藥對(duì)（山藥，山茱萸，肉蓯蓉，懷牛膝）和（山藥，山茱萸，巴戟天，杜仲）具有補(bǔ)益肝腎的功效，藥對(duì)（柴胡，香附，大腹皮）和（柴胡，陳皮，大腹皮）具有疏肝理氣利水的功效。

另外，本次研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)了13首新方，其中方2、4、5、7、8、9、13均有活血化瘀的作用，且每首方劑兼有其他功效，這種配伍模式與現(xiàn)有治療VD的方劑配伍基本類似。然而，方1、6則偏于補(bǔ)益肝脾腎，方3偏于清肝明目、息風(fēng)定驚，方10、11則偏于疏肝理氣化痰，上述5首方劑與現(xiàn)有治療VD方劑的組方思路存在較大差異。

綜上所述，通過(guò)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件的數(shù)據(jù)挖掘可以獲得新的潛在藥對(duì)和發(fā)現(xiàn)新的治療方劑，而這些新的潛在藥對(duì)和方劑為臨床治療VD的選方用藥提供了新的技術(shù)啟示和新的組方思路，但其實(shí)用價(jià)值還需在臨床上進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

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（收稿日期：2018-08-01） （本文編輯：董悅）