二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖2型糖尿病的臨床療效及安全性評價

仇海燕 孔利萍 馬麗珍

[摘要] 目的 研究二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖2型糖尿病的臨床應(yīng)用療效及安全性。 方法 納入2016年2月～2018年2月科室收治的2型糖尿病患者138例，隨機分為兩組：對照組69例，接受二甲雙胍聯(lián)合地特胰島素治療;試驗組69例，接受二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療，比較兩組的治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生率、體重、血糖等指標。 結(jié)果 試驗組的總有效率95.65%，高于對照組的78.26%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;試驗組腰圍、體重指數(shù)等指標均低于對照組，差異顯著（P<0.05）;試驗組FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR等指標低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 肥胖2型糖尿病患者接受二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療3個月后，能夠有效降低患者的血糖水平，安全性高，值得推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿病;二甲雙胍;利拉魯肽;不良反應(yīng)

[中圖分類號] R000? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）17-0098-04

[Abstract] Objective To study the clinical efficacy and safety of metformin combined with liraglutide in the treatment of obese type 2 diabetes. Methods A total of 138 patients with type 2 diabetes admitted in the department from February 2016 to February 2018 in 2016 were randomly divided into two groups. 69 patients in the control group were treated with metformin combined with insulin detemir. 69 patients in the experimental group received metformin combined with larupeptide treatment. The treatment effect， adverse reaction rate， body weight， blood sugar and other indicators between two groups were compared. Results The total effective rate of the experimental group was 95.65%， which was higher than that of the control group（78.26%）. The difference was statistically significant（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the experimental group was not significantly different from that of the control group（P>0.05）. The waist circumference and body mass index of the experimental group were lower than the control group， and the difference was significant（P<0.05）. The FBG， 2hPG， HbA1c， HOMA-IR and other indicators in the experimental group were lower than those of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Obese patients with type 2 diabetes can effectively reduce the blood glucose level of patients after receiving metformin and liraglutide for 3 months. It has high safety and is worthy of popularization and application.

[Key words] Type 2 diabetes;Metformin;Liraglutide;Adverse reactions

糖尿病在中國有較高的發(fā)病率和致殘率[1]。肥胖尤其腹型肥胖在2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，能增加胰島素抵抗，是糖尿病心血管并發(fā)癥的危險因素之一[2]。傳統(tǒng)口服降糖藥及胰島素，在降糖的同時常伴體重增加及低血糖發(fā)作[3]，是臨床上較難解決的問題之一。利拉魯肽作為一種胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，在降糖的同時有可減輕體重。本文主要研究二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖2型糖尿病的臨床應(yīng)用療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2016年2月～2018年2月在我院門診和病房就診的2型糖尿病患者138例，隨機分為對照組和試驗組。對照組69例，男38例，女31例，平均年齡（64.36±6.17）歲，平均病程（8.93±0.84）年。試驗組69例，男39例，女30例，平均年齡（65.53±6.20）歲，平均病程（9.42±0.91）年。所有患者均符合1999年WHO定義的2型糖尿病診斷標準。納入標準;入選前所有患者均口服降糖藥治療;無胰島素治療史;體重指數(shù)>25 kg/m2;糖化血紅蛋白（HbA1c）>8.5%[4]。排除標準：肝腎功能不全者;惡性腫瘤者;妊娠、哺乳期女性;急性感染或應(yīng)激者;慢性甲狀腺疾病者;精神疾病和功能障礙者;慢性胰腺炎患者;嚴重心腦血管疾病者[5]。兩組患者基本資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

對照組接受二甲雙胍聯(lián)合地特胰島素治療，方法為：鹽酸二甲雙胍片（0.5g/片，國藥準字H20023370，中美上海施貴寶制藥有限公司），0.5 g口服，每天3次;地特胰島素注射液[300 U/支，國藥準字J20140107，諾和諾德（中國）制藥有限公司]，初始0.2 U/（kg·d）每日睡前皮下注射，根據(jù)血糖水平調(diào)整地特胰島素用量。試驗組接受二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療，方法為：鹽酸二甲雙胍，0.5 g口服，每天3次;利拉魯肽注射液（18 mg/支，國藥準字J20110026，諾和諾德（中國）制藥有限公司）初始0.6 mg每日睡前皮下注射，根據(jù)血糖水平調(diào)整利拉魯肽用量。

1.3 觀察指標

觀察3個月，記錄兩組患者治療前后體重、腰圍、空腹血糖（FBG），餐后2 h血糖（2hPG），糖化血紅蛋白（HbA1c）。比較兩組治療效果、不良反應(yīng)（腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛、低血糖）發(fā)生率、血糖、腰圍、體重指數(shù)（BMI）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5）。

治療效果評定標準：顯效：治療后，空腹血糖在4.4～6.2 mmol/L，餐后2 h血糖<7.8 mmol/L;有效：治療后，患者血糖下降達到80%;無效：治療后，患者血糖下降未達80%?？傆行?顯效率+有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)用軟件SPSS20.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

試驗組總有效率95.65%，高于對照組的78.26%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2兩組治療前后腰圍及BMI比較

治療前，試驗組和對照組的腰圍、BMI比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）;治療后，試驗組腰圍、BMI低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3兩組治療前后血糖水平、HOMA-IR比較

治療前，試驗組和對照組FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）;治療后，試驗組FBG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率，試驗組和對照組分別為14.49%和11.59%，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。其中低血糖、頭痛為最常見不良反應(yīng)（均為1.45%vs 5.80%），其次為嘔吐（5.80% vs 0）、惡心（4.35% vs 0）、腹瀉（1.45% vs 0）。試驗組胃腸道不良反應(yīng)主要集中在藥物應(yīng)用初期，持續(xù)時間較短。

3討論

2型糖尿病的發(fā)病機制主要包括胰島β功能衰退引起的胰島素分泌減少及胰島素抵抗兩方面，目前研究表明胰島素抵抗可能是大多數(shù)2型糖尿病發(fā)病的始發(fā)因素。肥胖者往往存在高胰島素血癥和胰島素抵抗，致使葡萄糖在外周組織的利用率降低，非酯化脂肪酸增加，刺激胰島β細胞分泌胰島素增加，導(dǎo)致高胰島素血癥，形成惡性循環(huán)[6]。因此降低體重對肥胖2型糖尿病患者尤為重要。

利拉魯肽是一種GLP-1受體激動劑，與天然的GLP-1有97%的同源性，作為一種腸促激素，能夠作用于胰島β細胞上的GLP-1受體，促進胰島素的生物合成及分泌，刺激胰島β細胞的再生及修復(fù)，抑制其凋亡，從而有效的保護胰島β細胞[7，8];抑制胰高血糖素分泌[9];改善胰島素抵抗及敏感性[10]，達到理想的降糖效果。本研究中，試驗組患者的HOMA-IR顯著低于對照組（P<0.05），說明二甲雙胍、利拉魯肽藥物的聯(lián)合應(yīng)用，可促進胰島功能的改善，與王艷妮[11]、溫濱紅[12]等研究結(jié)論一致;試驗組患者FBG、2hPG、HbA1c顯著低于對照組（P<0.05），說明聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍、利拉魯肽治療肥胖2型糖尿病，有助于患者血糖的顯著改善，控制其在正常范圍內(nèi)。與林創(chuàng)輝等[13]研究結(jié)果相似。

本研究試驗組腰圍、BMI明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示利拉魯肽有降低體重，減少內(nèi)臟脂肪堆積的作用[14]。文獻表明利拉魯肽能夠抑制胃腸蠕動，延遲胃排空，抑制食欲，減少攝食量，有效減輕體重[15，16];可增加人體脂肪酸氧化，改善肝臟胰島素敏感性，減輕脂肪肝[17];還可改善血管內(nèi)皮功能，減輕血管壁炎性細胞浸潤，調(diào)節(jié)血脂，抑制血管內(nèi)膜增厚，預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥[18]。因此，美國內(nèi)分泌協(xié)會將GLP-1的治療地位放在僅次于二甲雙胍的位置，而利拉魯肽是最優(yōu)選擇之一[19]。

研究表明，利拉魯肽的降糖作用有葡萄糖依賴性，僅在血糖升高時發(fā)揮降糖作用，在血糖正常時不會進一步降低血糖，因此極少會引發(fā)低血糖[20]。本研究提示，相對于對照組，試驗組的頭痛、低血糖發(fā)生率較低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能因本研究樣本量較少，尚未達到引起統(tǒng)計學(xué)差異的閾值。試驗組胃腸道副反應(yīng)在治療初期出現(xiàn)，治療3～5 d后，性質(zhì)并不劇烈，多數(shù)患者可以耐受，惡心、嘔吐、腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組無明顯差異，表明二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽方案具有較高的胃腸道耐受性。

綜上所述，相比二甲雙胍聯(lián)合地特胰島素，二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽能夠有效改善肥胖2型糖尿病患者的胰島素抵抗，減輕體重，降低患者的血糖水平。此方案在提高治療有效率的同時，不良反應(yīng)未見明顯增加，安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2018-09-25）