血清胱抑素C與腦動(dòng)脈瘤及SAH的相關(guān)性研究

郭梅鳳 孫寶玲 錢忠心 劉衛(wèi)東

（1上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)室 上海 200125）

（2上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院神經(jīng)外科 上海 200125）

胱抑素C(Cys C)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑大家族中的一分子，其廣泛分布于人體各種組織器官的幾乎全部有核細(xì)胞以及體液中，其與腎臟疾病關(guān)聯(lián)的特異性與敏感性均較高，是反映腎小球?yàn)V過率變化更理想的內(nèi)源性標(biāo)記物。目前研究發(fā)現(xiàn)，CysC在糖尿病、肝硬化、腫瘤、心臟、腦等其他疾病領(lǐng)域也具有一定的應(yīng)用價(jià)值[1]。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是指腦動(dòng)脈內(nèi)腔的局限性異常擴(kuò)大造成動(dòng)脈壁的一種瘤狀突出，是引起蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）最常見的病因，發(fā)病進(jìn)展兇險(xiǎn)，死亡率高，故減緩及預(yù)防動(dòng)脈瘤的發(fā)生具有重要意義。動(dòng)脈粥樣硬化是腦動(dòng)脈瘤發(fā)病的后天因素之一，近年腦血管方面的研究顯示Cys C可通過強(qiáng)烈抑制組織蛋白酶而抑制動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，但迄今為止，Cys C與腦動(dòng)脈瘤的發(fā)生是否有關(guān)研究尚少。本文就血清Cys C與腦動(dòng)脈瘤的相關(guān)性作一探索性研究。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年12月期間入住我院神經(jīng)外科的腦動(dòng)脈瘤未破裂患者（腦動(dòng)脈瘤未破裂組）30例，入住我院神經(jīng)外科重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）的腦動(dòng)脈瘤破裂并發(fā)SAH患者（腦動(dòng)脈瘤破裂組）30例，外傷導(dǎo)致SAH患者（外傷性SAH組）30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～75歲，腦外傷入院后經(jīng)頭顱CT證實(shí)存在SAH，或入院后經(jīng)頭顱CT、CTA或DSA檢查證實(shí)存在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂并發(fā)SAH。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦實(shí)質(zhì)出血合并SAH（2）腦室出血繼發(fā)SAH（3）有腎臟疾病病史者（4）重型顱腦外傷并發(fā)腎功能損害患者（5）拒絕在知情同意書上簽字、不合作或不能完成者。選取在我院門診體檢的正常健康人30例作為對照組。

1.2 方法

收集所有患者的臨床資料，患者入院后當(dāng)日（對照組于體檢日）抽取靜脈血，另外，腦動(dòng)脈瘤未破裂組、腦動(dòng)脈瘤破裂組均在動(dòng)脈瘤介入栓塞手術(shù)后第一天再次抽取靜脈血，所有血標(biāo)本均在檢驗(yàn)科應(yīng)用德國羅氏診斷有限公司的cobas 8000 c 702型全自動(dòng)生化分析儀測定血清CysC水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示。四組間計(jì)量資料均數(shù)的比較采用單因素方差分析，滿足方差齊性時(shí)，四組間兩兩比較采用LSD法；不滿足時(shí)采用Dunnett T3法。兩組間計(jì)量資料均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 各組患者一般臨床資料的比較

比較健康對照組、外傷性SAH組、腦動(dòng)脈瘤未破裂組及腦動(dòng)脈瘤破裂組的臨床資料，四組在性別、年齡、飲酒史及吸煙史方面均無顯著性差異（P＞0.05），見表1。

表1 四組患者一般臨床資料的比較

2.2 四組患者血清CysC水平的比較

健康對照組和外傷性SAH組患者的血清CysC水平無顯著性差異（P＞0.05），腦動(dòng)脈瘤未破裂組與腦動(dòng)脈瘤破裂組患者的血清CysC水平無顯著性差異（P＞0.05），但腦動(dòng)脈瘤未破裂組及腦動(dòng)脈瘤破裂組的血清CysC水平均低于健康對照組和外傷性SAH組，差異有顯著性（P＜0.05），見圖1。

圖1 四組患者血清CysC水平的比較

2.3 腦動(dòng)脈瘤未破裂組和腦動(dòng)脈瘤破裂組介入栓塞手術(shù)前后血清CysC水平的比較

腦動(dòng)脈瘤未破裂組患者介入栓塞手術(shù)前后血清CysC水平無顯著差異（P＞0.05），腦動(dòng)脈瘤破裂組患者介入栓塞手術(shù)前后血清CysC水平無顯著差異（P＞0.05），腦動(dòng)脈瘤未破裂組與腦動(dòng)脈瘤破裂組患者的血清CysC水平在介入栓塞手術(shù)后比較也無顯著性差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組介入栓塞手術(shù)前后血清CysC水平的比較（mg/L）

3.討論

胱抑素C(CysC)是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是目前已知的作用最強(qiáng)的組織蛋白酶抑制劑之一，可強(qiáng)力抑制溶酶體內(nèi)的組織蛋白酶B、H、K、L及S，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的蛋白水解水平[2]。

組織蛋白酶是一種強(qiáng)效的蛋白水解酶，可以改變血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的分布，它的高表達(dá)可破壞血管壁的正常結(jié)構(gòu)，并使后者不能及時(shí)有效地得到修復(fù)，從而導(dǎo)致血管瘤的發(fā)生發(fā)展。Cys C作為蛋白酶抑制劑，可明顯抑制組織蛋白酶的表達(dá)。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種炎癥性血管病，在其形成過程中首先內(nèi)皮細(xì)胞損傷造成內(nèi)皮功能障礙及完整性破壞，單核細(xì)胞黏附并穿過內(nèi)皮細(xì)胞成為巨噬細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞從血管中層向內(nèi)膜遷移、增殖，形成動(dòng)脈粥樣斑塊。在此過程中血管壁細(xì)胞外基質(zhì)的損傷與重構(gòu)扮演了重要角色。而它重構(gòu)的前提條件是特異性組織蛋白酶對細(xì)胞外基質(zhì)的降解。胱抑素C與組織蛋白酶都在內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上表達(dá)。胱抑素C在無粥樣硬化的正常動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)豐富，而在粥樣硬化局部病變中的水平較低[3]，半胱氨酸蛋白酶（組織蛋白酶S、K、B、H和L)的表達(dá)增加[4]。血管壁中，胱抑素C與組織蛋白酶含量間水平的失衡在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后中具有重要作用[5]。

組織蛋白酶的過度表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化的形成有關(guān)，胱抑素C可通過強(qiáng)烈抑制組織蛋白酶而抑制動(dòng)脈粥樣斑塊的形成。有研究發(fā)現(xiàn)：動(dòng)脈粥樣硬化患者血清中胱抑素C含量與其疾病進(jìn)展的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，可見胱抑素C對動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展起著非常重要的作用[6,7]。Abisis等[8]發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤模型動(dòng)脈壁CysC的表達(dá)水平減少。早在1999年，國外學(xué)者Shi等首次證明了CysC在動(dòng)脈粥樣硬化(AS)發(fā)生中的作用，其研究發(fā)現(xiàn)，在AS和腹主動(dòng)脈瘤(AAA)病變時(shí)，血清CysC水平明顯呈降低趨勢[8]。同時(shí)，學(xué)者Lindholt在2001年的研究也證明了血漿CysC水平與人體腹主動(dòng)脈瘤及其每年的增長速度呈負(fù)相關(guān)性[9]。向紅洲等[10]對23例腹主動(dòng)脈瘤患者的腹主動(dòng)脈血管標(biāo)本行免疫組化等研究后分析指出，患者組血清中及主動(dòng)脈壁上CysC的表達(dá)水平下降，而組織蛋白酶L活性和表達(dá)均明顯升高。近年的研究報(bào)道同樣證實(shí)，在經(jīng)過常用的AAA風(fēng)險(xiǎn)因子校正后，主動(dòng)脈直徑的大小仍然與CysC的水平呈負(fù)相關(guān)。人體因CysC的缺失，從而提高了半胱氨酸蛋白酶的活性，加速了平滑肌細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)了白細(xì)胞的黏附和增值，促發(fā)了炎癥，并進(jìn)一步導(dǎo)致AAA的發(fā)生[11]。如何處理CysC與組織蛋白酶之間的不平衡，成為預(yù)防腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生和防治的關(guān)鍵。

動(dòng)脈粥樣硬化也是腦動(dòng)脈瘤的重要發(fā)病因素之一，胱抑素C可抑制動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，故推測胱抑素C與腦動(dòng)脈瘤的發(fā)病進(jìn)程有一定相關(guān)性，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。迄今為止，有關(guān)CysC與腦動(dòng)脈瘤的關(guān)系研究尚少，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及少數(shù)研究證實(shí)，在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的動(dòng)脈壁中存在著組織蛋白酶B、K、S的表達(dá)上調(diào)及CysC的表達(dá)減少[12]。本文發(fā)現(xiàn)，腦動(dòng)脈瘤患者血清CysC水平降低，血清CysC水平與是否存在蛛網(wǎng)膜出血無關(guān)，與動(dòng)脈瘤手術(shù)干預(yù)也無關(guān)，以上發(fā)現(xiàn)提示血清CysC水平降低可能與腦動(dòng)脈瘤的發(fā)生有一定相關(guān)性，CysC有望成為減緩及預(yù)防腦動(dòng)脈瘤發(fā)病的新靶點(diǎn)，有待進(jìn)一步的深入研究。

胱抑素C的出現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理機(jī)制提供了新視角，因此，胱抑素C有望成為防治腦血管疾病的新靶點(diǎn)。血清CysC的深入研究對腦血管疾病的臨床診斷和治療提供了新的思路和方法，將為腦血管疾病的防治帶來新的應(yīng)用前景。