IL-17調(diào)控肺損傷的研究進(jìn)展

李棣華，楊 磊

白細(xì)胞介素17（IL-17）家族是最近發(fā)現(xiàn)的一組具有同源性和高度保守的半胱氨酸殘基的細(xì)胞因子，與其他細(xì)胞因子同源性小，被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)特的細(xì)胞因子受體家族，該家族對宿主的免疫反應(yīng)至關(guān)重要[1]。在IL-17家族成員中發(fā)現(xiàn)最早和研究最多是IL-17A。1993年，IL-17最先在嚙齒動(dòng)物T細(xì)胞雜交瘤中被克隆出來，隨后，通過基因組測序鑒定出IL-17家族中的其他因子，包括IL-17B,IL-17C, IL-17D, IL-17E (IL-25) 和 IL-17F，其中IL-17F和IL-17A的同源性最達(dá)55%，并常與IL-17A共同表達(dá)，形成異二聚體發(fā)揮功能。IL-17最先發(fā)現(xiàn)由Th17細(xì)胞分泌，同時(shí)其他的一些免疫細(xì)胞也可以分泌IL-17,主要包括CD8細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、γδ-T細(xì)胞，除此之外，天然淋巴細(xì)胞(ILC3)也可以分泌IL-17。IL-17受體家族主要包括5個(gè)亞型，IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC, IL-17RD 和IL-17RE。IL-17通過與不同受體結(jié)合，激活JAK-STAT和NFKB信號(hào)通路調(diào)節(jié)其他炎癥因子的分泌。同時(shí)，IL-17還可以誘導(dǎo)抗菌肽的表達(dá)，包括B-防御素、S100蛋白和脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2等。另外IL-17還可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的聚集，并招募Th17 和 ILC3s細(xì)胞。IL-17參與多種先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，在組織重構(gòu)、抗菌和急慢性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。在急腹癥所導(dǎo)致的肺損傷中，各種免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞因子，通過調(diào)節(jié)下游的信號(hào)通路參與肺損傷的發(fā)生和發(fā)展。近年來發(fā)現(xiàn)，IL-17的水平和分泌IL-17細(xì)胞的比例在肺損傷中都顯著變化。因此，本文就IL-17在肺損傷中的作用做一綜述。

1 IL-17與肺損傷

1.1 IL-17與急性肺損傷 研究表明IL-17在急性肺損傷中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。重癥急性胰腺炎可以誘發(fā)急性肺損傷，研究表明胰腺炎大鼠模型肺組織中IL-17含量明顯升高，IL-17可能參與肺組織的炎癥反應(yīng)[2]。在創(chuàng)傷引起的急性肺損傷中，肺組織Th17細(xì)胞的含量明顯升高，并大量分泌IL-17細(xì)胞因子[3]，同時(shí)，利用IL-17中和抗體，可以顯著降低外傷誘導(dǎo)的急性肺損傷[4]。在膿毒癥誘導(dǎo)急性肺損傷病人中，IL-17的含量明顯升高，阻斷IL-17信號(hào)通路可以顯著降低肺部炎癥反應(yīng)[5]。IL-17的拮抗劑可以通過抑制ERK1/2和NF-κB信號(hào)通路的活化減輕LPS誘導(dǎo)急性肺損傷[6]。Th17的比例和IL-17含量在百草枯誘導(dǎo)的急性肺損傷中顯著升高[7]。IL-17可以顯著活化NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的募集[8]。NOX2 通過介導(dǎo)NKT細(xì)胞分泌IL-17促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤，加重肺缺血再灌注損傷[9]，同時(shí)在肺缺血再灌注損傷中，IL-17可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌CXCL1分泌，促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化[10]。靶向IL-17可以作為治療急性肺損傷的重要靶點(diǎn)。

1.2 IL-17與肺感染損傷 當(dāng)前研究顯示IL-17在不同病原體肺感染中發(fā)揮著不同的重要作用。研究表明，在肺炎球菌小鼠模型中，γ δT細(xì)胞分泌IL-17降低小鼠死亡，但是過量的IL-17招募大量中性粒細(xì)胞加重肺部炎癥反應(yīng)[11]。在綠膿桿菌感染肺炎中，IL-17對病原體的清除至關(guān)重要[12]。衣原體肺炎可引起IL-17E分泌明顯升高，同時(shí)Th17細(xì)胞分泌IL-17,促進(jìn)Th1型細(xì)胞反應(yīng)清楚病原體[13]。甲型流感病毒感染降低Th17炎癥反應(yīng)，減少IL-17分泌，降低肺組織對細(xì)菌感染的敏感性[14]。而呼吸道合胞體病毒可以增加IL-17的分泌促進(jìn)肺部炎癥反應(yīng)[15]。但是禽流感病毒H7N9感染確不影響IL-17的水平[16]。在真菌感染肺炎模型中，Th17細(xì)胞和γ δT細(xì)胞分泌IL-17增加，但是IL-17敲除后并不影響真菌的清楚效率[17]。

1.3 IL-17與肺癌 在肺癌研究方面， IL-17 顯著促進(jìn)肺癌的發(fā)展，IL-17通過促進(jìn)VEGF-A和VEGF-C的生成，從而增加血管和淋巴的新生，發(fā)揮促肺癌的作用[18]。在肺癌患者和肺癌小鼠模型中，IL-17與肺癌的生存率密切相關(guān)，可以作為肺癌的診斷指標(biāo)[19]。肺部共生菌可以激活γ δT細(xì)胞，增加分泌IL-17，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[20]。在非小細(xì)胞肺癌病人中IL-17激活NF-κB信號(hào)通路可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞M2極化[21]，IL-17B通過活化 ERK/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)肺癌的轉(zhuǎn)移[22]，IL-17C通過招募腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞促進(jìn)肺癌的生長[23]，靶向IL-17可以作為治療肺癌的重要靶點(diǎn)。

1.4 IL-17與慢阻肺 COPD是一種以進(jìn)行性、不可逆的肺功能下降為特征的疾病。研究表明COPD 患者肺組織和外周血中 Th17細(xì)胞比例和IL-17A 的表達(dá)都顯著升高[24]。另外γ δT細(xì)胞和NKT 細(xì)胞都可以分泌IL-17A增加肺組織慢性炎癥[25]。但是，天然淋巴細(xì)胞是否通過分泌IL-17因子影響COPD的病情尚未見報(bào)道。 COPD 患者肺泡上皮細(xì)胞中IL-17A, IL-17F 和IL-17R表達(dá)也明顯升高[26]?？傊贑OPD的患者中IL-17A的表達(dá)明顯升高，雖其具體的作用機(jī)制尚未明確，但可以通過檢測COPD患者中 IL-17A的含量，從而評估病情的嚴(yán)重程度。

1.5 IL-17與過敏和哮喘 支氣管哮喘是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，近年來研究發(fā)現(xiàn)IL-17家族參與哮喘的發(fā)生和發(fā)展。研究表明，在嚴(yán)重哮喘患者中，Th17細(xì)胞分泌IL-17A 和IL-17F明顯增加，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的浸潤，增加氣道炎癥反應(yīng)[27]。最新研究表明ST2+的ILC2s細(xì)胞也可以分泌IL-17參與哮喘病理過程[28]。在過敏性哮喘患者γ δT17和 γ δTreg比例明顯升高，γ δT17分泌 IL-17A，參與哮喘的發(fā)病[29]。最新研究發(fā)現(xiàn)CD8 T細(xì)胞也可以產(chǎn)生IL-17參與哮喘的發(fā)病[30]。

2 總結(jié)與展望

IL-17家族細(xì)胞因子是近年來發(fā)現(xiàn)一類重要的細(xì)胞因子，在多種肺部損傷的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。但是在不同損傷中IL-17的主要來源尚未完全明確，是一種免疫細(xì)胞分泌IL-17還是多種免疫細(xì)胞共同分泌IL-17，以及各種免疫細(xì)胞分泌的比例需要進(jìn)一步確定。另外，現(xiàn)在研究主要集中在IL17A、IL17F和IL17E的生理功能，IL-17其他家族成員以及IL17受體不同家族的功能需要進(jìn)一步明確。同時(shí)對IL-17調(diào)控肺部損傷的作用機(jī)制仍然需要進(jìn)一步明確，深入研究IL-17軸的作用機(jī)制，對治療在肺部相關(guān)損傷具有重要的意義。