鋅劑輔助治療對(duì)病毒性腹瀉嬰幼兒胃腸道功能恢復(fù)的影響

蔣茂林，袁 嵐，霍俊明，鄧孝智，向 梅，劉麗榮，楊 靜，謝曉麗△

(1.四川省成都市婦女兒童中心醫(yī)院消化科 610091；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 400014)

嬰幼兒病毒性腹瀉多由輪狀病毒感染引起，好發(fā)于秋冬季節(jié)，流行性強(qiáng)[1-2]。由于嬰幼兒的免疫力較差、發(fā)生輪狀病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)較大。患兒臨床表現(xiàn)為腹瀉、發(fā)熱、嘔吐等癥狀，不及時(shí)治療會(huì)造成水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，嚴(yán)重影響其身體健康及正常發(fā)育[3-4]。目前，臨床上主要采用抗感染、抗病毒、補(bǔ)液等方法治療嬰幼兒病毒性腹瀉[5]。蒙脫石散為臨床常用止瀉藥物，對(duì)腸道病毒有較穩(wěn)定的抑制作用[6-7]。雙歧桿菌三聯(lián)活菌被報(bào)道有利于嬰幼兒腸道微生物平衡，可以改善腹瀉和腸道功能紊亂等癥狀[8-9]。因此，蒙脫石散+雙歧桿菌三聯(lián)活菌的治療方法在臨床上得到了應(yīng)用[6-7]。近年來(lái)，隨著對(duì)病毒性腹瀉發(fā)生機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)輪狀病毒感染后主要侵襲小腸上皮細(xì)胞，造成細(xì)胞損傷從而引起腹痛、腹瀉等癥狀[2]。而鋅對(duì)于維持小腸上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能具有重要作用，鋅缺乏與輪狀病毒性腹瀉的病情惡化密切相關(guān)[10-12]。最近的研究中，甘草鋅等鋅劑已被報(bào)道在小兒腹瀉治療過(guò)程中可輔助使用，并初見(jiàn)療效[13-14]。但以往報(bào)道主要從增強(qiáng)免疫力，改善免疫功能等方面來(lái)進(jìn)行研究比較[15]，對(duì)于補(bǔ)鋅與胃腸道功能恢復(fù)的相關(guān)性研究報(bào)道較少。本文系統(tǒng)地分析了鋅劑輔助治療輪狀病毒性腹瀉的療效、臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間、免疫和炎性因子，以及內(nèi)毒素、二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸、胃泌素(GAS)、胃動(dòng)素(MOT)、生長(zhǎng)抑素(SS)、胃竇收縮次數(shù)(FB)、胃體蠕動(dòng)次數(shù)(FA)、胃排空率(GER)、雙歧桿菌、乳酸桿菌和大腸埃希菌等胃腸道相關(guān)指標(biāo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2017年12月在成都市婦女兒童中心醫(yī)院消化科就診的輪狀病毒腹瀉患兒180例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病情符合輪狀病毒性腹瀉的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診為輪狀病毒性腹瀉；(2)臨床資料完整；(3)年齡均小于36個(gè)月；(4)入院前未使用止瀉藥、抗生素及抗病毒類(lèi)藥物；(5)在監(jiān)護(hù)人陪同下，自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)鋅制劑過(guò)敏；(2)藥物過(guò)敏史；(3)嚴(yán)重心、腦、肺、肝、腎等器官功能不全。所有患兒分為觀察組和對(duì)照組，每組各90例。兩組患兒年齡、性別、體質(zhì)量、病程、腹瀉頻次、脫水、嘔吐、發(fā)熱等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患兒入院后均進(jìn)行常規(guī)的對(duì)癥治療，包括補(bǔ)液、補(bǔ)充電解質(zhì)、抗感染、降溫退熱、補(bǔ)充維生素和營(yíng)養(yǎng)等處理。待患兒進(jìn)食后，均口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌片(國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032)，1 g/次，每天3次[7]。對(duì)照組患兒采用蒙脫石散(國(guó)藥準(zhǔn)字H20094210)治療，1歲以下患兒每天服用3 g，>1歲患兒每天服用3～6 g，分3次口服[6]。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予甘草鋅(國(guó)藥準(zhǔn)字1328H4027)治療，<6個(gè)月患兒給予10 mg/次，1次/天；≥6個(gè)月患兒給予20 mg/次，1次/天，連續(xù)治療7 d[13]。

1.2.2觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.2.2.1療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效評(píng)價(jià)參考《中國(guó)腹瀉病診斷治療方案》中的標(biāo)準(zhǔn)。顯效：發(fā)熱、脫水等各項(xiàng)臨床癥狀、體征完全消失或顯著好轉(zhuǎn)，糞便性狀、腹瀉程度明顯改善，胃腸道狀況恢復(fù)正常。有效：發(fā)熱、脫水等各項(xiàng)臨床癥狀、體征有效好轉(zhuǎn)，糞便性狀、腹瀉程度有所改善，胃腸道狀況基本恢復(fù)正常。無(wú)效：治療后患兒發(fā)熱、脫水等各項(xiàng)臨床癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)或病情惡化，糞便性狀、腹瀉程度無(wú)改善，胃腸道狀況未恢復(fù)甚至嚴(yán)重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%[16-17]。

1.2.2.2臨床觀察指標(biāo) 詳細(xì)記錄兩組患兒腹痛消失、嘔吐停止、發(fā)熱消退、大便次數(shù)和大便性狀恢復(fù)、進(jìn)食和住院時(shí)間。

1.2.2.3血鋅、炎性因子及免疫指標(biāo) 治療前和治療后7 d，分別抽取兩組患兒肘靜脈血，采用原子吸收光譜儀(島津，日本)測(cè)定血清鋅元素水平[5]，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定患兒血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6、免疫球蛋白(Ig)A和IgG水平[16]，采用流式細(xì)胞分選儀(貝克曼庫(kù)爾特，美國(guó))檢測(cè)CD4+和CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值[7]。

1.2.2.4胃腸屏障功能指標(biāo) 分別于治療前和治療后7 d采集兩組患兒靜脈血，采用鱟試劑偶氮顯色法測(cè)定血漿內(nèi)毒素水平[8]，采用分光光度法檢測(cè)D-乳酸和DAO水平。

1.2.2.5胃腸激素和運(yùn)動(dòng)功能指標(biāo) 分別于治療前和治療后7 d，在進(jìn)食后1 h采集兩組患兒的靜脈血，采用放射免疫法檢測(cè)患兒血清GAS、血漿MOT及SS的水平[18]。采用超聲顯像儀測(cè)得空腹時(shí)胃竇部面積和進(jìn)食后1 h胃竇部面積，胃排空率(GER)=(空腹時(shí)胃竇部面積-進(jìn)食后1 h胃竇部面積)/空腹時(shí)胃竇部面積×100%。并觀察記錄進(jìn)食后1 h內(nèi)的胃竇收縮次數(shù)(FB)及胃體蠕動(dòng)次數(shù)(FA)[19]。

1.2.2.6腸道菌群 分別于治療前和治療后7 d采集兩組患兒的糞便標(biāo)本，采用試劑盒提取糞便DNA，利用特異性引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增，根據(jù)擴(kuò)增曲線(xiàn)計(jì)算雙歧桿菌、乳酸桿菌和大腸埃希菌的水平[8,12]。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒臨床癥狀恢復(fù)情況比較 觀察組患兒的嘔吐停止時(shí)間、發(fā)熱消退時(shí)間和進(jìn)食時(shí)間短于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患兒的腹痛消失時(shí)間、大便次數(shù)恢復(fù)時(shí)間、大便性狀恢復(fù)時(shí)間和住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2兩組患兒血鋅、炎性因子及免疫指標(biāo)比較 治療前，兩組患兒血鋅、TNF-α、IL-6、IgA、IgG和CD4+/CD8+水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后7 d，觀察組血鋅、IgA、IgG和CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，且血鋅和IgA水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組TNF-α和IL-6水平均低于對(duì)照組，且TNF-α水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3兩組患兒胃腸屏障功能比較 治療前，兩組患兒內(nèi)毒素、DAO和D-乳酸水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后7 d，觀察組內(nèi)毒素、DAO和D-乳酸水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1。

2.4兩組患兒胃腸激素和運(yùn)動(dòng)指標(biāo)比較 治療前，兩組患兒GAS、MOT、SS、FB、FA和GER水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后7 d，兩組患兒SS、FB和FA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組GAS、MOT和GER水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表2 兩組患兒臨床恢復(fù)情況比較

2.5兩組患兒腸道菌群變化 治療前，兩組患兒雙歧桿菌、乳酸桿菌和大腸埃希菌的數(shù)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后7 d，觀察組雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量顯著高于對(duì)照組，而大腸埃希菌的數(shù)量顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖2。

2.6兩組患兒療效比較 兩組患兒顯效率和有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表3 兩組患兒血鋅、炎癥因子及免疫指標(biāo)比較

a:P<0.05

圖1 兩組患兒治療前后內(nèi)毒素、DAO和D-乳酸水平比較表4 兩組患兒胃腸激素和運(yùn)動(dòng)指標(biāo)比較

a:P<0.05

圖2兩組患兒治療前及治療后7d腸道菌群比較

表5 兩組患兒療效比較[n(%)]

3 討 論

在嬰幼兒病毒性腹瀉的治療過(guò)程中，鋅劑已經(jīng)被報(bào)道與多種止瀉藥或微生態(tài)制劑聯(lián)用，能提高治療的總有效率。鋅劑聯(lián)合思密達(dá)治療小兒腹瀉的臨床療效顯著,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[20]。甘草鋅聯(lián)合秋瀉靈能改善腹瀉患兒的臨床癥狀，療效顯著[21]。甘草鋅聯(lián)合蒙脫石散等治療嬰幼兒腹瀉病臨床效果顯著，復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率低[22-23]。鋅劑聯(lián)合思連康治療小兒腹瀉能顯著促進(jìn)臨床癥狀的緩解，提高治療效果[17]。鋅劑聯(lián)合酪酸梭菌治療小兒腹瀉的臨床效果顯著，無(wú)不良反應(yīng)[16]。鋅劑聯(lián)合雙歧四聯(lián)活菌治療小兒腹瀉效果確切，能夠提高治療效果[9]。鋅劑聯(lián)合葉酸治療小兒腹瀉的臨床療效也更佳[24]。

以往研究報(bào)道，鋅劑輔助治療后，觀察組患兒的大便性狀恢復(fù)正常時(shí)間、大便次數(shù)恢復(fù)正常時(shí)間、腹痛消失時(shí)間、腹脹消失時(shí)間、脫水糾正時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間等均低于對(duì)照組[21,24]。本研究結(jié)果與之相同，但只有腹痛消失、大便次數(shù)恢復(fù)、大便性狀恢復(fù)和住院時(shí)間的縮短具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另?yè)?jù)報(bào)道顯示，病毒性腹瀉使得患兒胃腸黏膜受損，使得機(jī)體的炎性反應(yīng)增加，免疫力下降[7,25]。在接受鋅劑輔助治療后，觀察組患兒的血鋅水平高于對(duì)照組[5,16]，血清IL-6和TNF-α水平低于對(duì)照組[9,16-17]，免疫細(xì)胞CD4+/CD8+比值高于對(duì)照組[15,25]，血液IgA和IgG水平高于對(duì)照組。這些結(jié)果在本研究中也得到了驗(yàn)證，治療后7 d，觀察組患兒血鋅和IgA水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，而觀察組TNF-α水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。鋅劑對(duì)這些免疫和炎性因子的改善作用可能與其和巰基形成蛋白質(zhì)，阻止上皮細(xì)胞被破壞，并修復(fù)上皮細(xì)胞[13-14]，以及鋅劑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素[18]，改善患兒機(jī)體功能有關(guān)。

鋅劑輔助治療雖已得到較為廣泛的應(yīng)用，但其對(duì)病毒性腹瀉嬰幼兒胃腸道功能恢復(fù)的影響鮮少被報(bào)道。之前，只有少數(shù)研究提及鋅劑輔助治療后，觀察組患兒糞便中大腸埃希菌的水平低于對(duì)照組，雙歧桿菌和乳酸桿菌的水平均高于對(duì)照組。此外，觀察組患兒的胃腸屏障功能相關(guān)性指標(biāo)血清內(nèi)毒素、DAO和D-乳酸水平也被報(bào)道低于對(duì)照組，這與本研究檢測(cè)到的結(jié)果完全一致。此外，本研究還觀測(cè)了GAS、MOT、SS、FB、FA和GER等胃腸運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)的指標(biāo)，結(jié)果顯示，鋅劑輔助治療后7 d，觀察組GAS、MOT和GER水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。鋅劑輔助治療對(duì)病毒性腹瀉嬰幼兒胃腸道功能的改善作用可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：(1)補(bǔ)鋅可以維持體內(nèi)鋅元素平衡，恢復(fù)細(xì)胞對(duì)電解質(zhì)和水分的吸收[3]；(2)鋅劑對(duì)腸道微生物的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用[16]；(3)鋅劑可以幫助修復(fù)上皮細(xì)胞，提高胃腸黏膜屏障功能[8]；(4)鋅劑與GAS和MOT等激素有拮抗作用，可以幫助改善胃腸蠕動(dòng)[18]。

綜上所述，鋅劑輔助治療對(duì)患兒免疫功能和胃腸道功能的恢復(fù)有積極作用，表明鋅劑作為嬰幼兒輪狀病毒性腹瀉的輔助治療藥物具有臨床推廣價(jià)值。