血栓心脈寧治療腦梗死的臨床療效及安全性的Meta分析

任智雄，孫林娟，郭 茜2，張 穎

腦梗死又稱“缺血性腦卒中”，是由各種原因引起的局部腦組織血液供應(yīng)障礙，發(fā)生缺血缺氧性病變后出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺失的臨床表現(xiàn)。近20多年來(lái)，有學(xué)者將臨床醫(yī)師較為重視、側(cè)重于病因?qū)W的TOAST分型方法進(jìn)行改良，不再?gòu)?qiáng)調(diào)狹窄程度(>50%)，而更加強(qiáng)調(diào)動(dòng)脈內(nèi)有無(wú)粥樣硬化斑塊形成和有無(wú)易損斑塊的重要性，并把原來(lái)的大血管病變(LAA)更新為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成(AT)，兼顧了狹窄程度小于50%且存在不穩(wěn)定斑塊的大血管病變，與心源性栓塞型(CE)、小血管病變(SAD)、不明原因卒中(SUD)和其他原因卒中(SOD)共5型。劉鳴等[1]報(bào)道6個(gè)月末的死亡/殘疾率比較，LAA型最高(45.2%)。中醫(yī)因其發(fā)病急驟謂之“卒中”，臨床癥狀不一且變化多端與風(fēng)性相似，故又名“中風(fēng)”。其發(fā)病多因年老體弱，脾胃運(yùn)化無(wú)力，氣血乏源，釀生痰濁，阻塞脈絡(luò)所致。治療當(dāng)以扶正祛邪、通經(jīng)活絡(luò)為治療原則。血栓心脈寧是基于“血脈雙治”理論的典型代表，效可益氣活血、通絡(luò)開竅，對(duì)氣虛血瘀型卒中有一定療效。本研究對(duì)血栓心脈寧治療腦梗死的臨床療效以及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期規(guī)范臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 根據(jù)研究所需依次檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、百度、Google學(xué)術(shù)網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、Medline、Embase等，且各數(shù)據(jù)庫(kù)交叉檢索以保證查全和查準(zhǔn)。同時(shí)，努力與相關(guān)專家及藥企方面取得聯(lián)系，詢問(wèn)相關(guān)未發(fā)表文獻(xiàn)，防止漏檢。發(fā)表時(shí)間要求1997年1月—2018年9月。中文檢索關(guān)鍵詞為：“血栓心脈寧” “腦梗塞”“腦梗死”“腦卒中”“腦缺血”“短暫性腦缺血發(fā)作”“TIA”“中風(fēng)”“卒中”等；英文檢索詞：“cerebral infraction”“stroke”“Xueshuanxinmaining”“Xueshuanxinmaining table”。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入年限：1997年1月—2018年9月；②試驗(yàn)類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；③研究樣本量≥30例；④觀察對(duì)象：西醫(yī)診斷符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議所制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷及辨證分型符合1986年中華全國(guó)中醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)所制定的《中風(fēng)病中醫(yī)診斷、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》；⑤干預(yù)措施：對(duì)照組給予其他某種中成藥或常規(guī)西藥治療或聯(lián)合使用，治療組單用血栓心脈寧或聯(lián)合對(duì)照組用藥治療；⑥評(píng)價(jià)指標(biāo)： 神經(jīng)功能缺損評(píng)分(總有效率)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①基礎(chǔ)研究、橫斷面研究、隊(duì)列研究、前后對(duì)照研究、隨機(jī)分組不明確的臨床研究；②綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、真實(shí)世界研究；③樣本量小于30例或所用數(shù)據(jù)有明顯重疊的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)無(wú)法利用的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 設(shè)計(jì)“基本信息表”來(lái)采集納入文獻(xiàn)基本信息，包括作者姓名、發(fā)表年份、總例數(shù)、治療組和對(duì)照組的病例數(shù)及治療后有效例數(shù)、年齡(平均年齡)、性別比例、具體治療措施、結(jié)局指標(biāo)、療程和Jadad評(píng)分等，根據(jù)納入與排標(biāo)準(zhǔn)提取所需數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按Cochrane手冊(cè)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，選用最新版Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 選用Revman5.3對(duì)血栓心脈寧治療腦梗死的總有效率進(jìn)行二分類變量研究，效應(yīng)指標(biāo)選用比值比(odds ratio，OR)，并計(jì)算其95%CI，用I2值來(lái)衡量異質(zhì)性大小，0～<25%，可認(rèn)為不存在異質(zhì)性；25%～<50%，則認(rèn)為存在較低異質(zhì)性；50%～<75%，可能存在中等異質(zhì)性；75%～100%，可能存在較高異質(zhì)性。若I2<50%用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2≥50%用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果異質(zhì)性較大，還需要進(jìn)行敏感性分析，將影響同質(zhì)性的低質(zhì)量文獻(xiàn)剔除之后，對(duì)所剩文獻(xiàn)重新合并進(jìn)行Meta分析。如果所納文獻(xiàn)異質(zhì)性較小，則不需要進(jìn)行敏感性分析。運(yùn)用漏斗圖對(duì)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行衡量。最后合并χ2檢驗(yàn)，計(jì)算Z值及P值大小，P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)研究需要共檢出文獻(xiàn)59篇，閱讀標(biāo)題及摘要，排除1篇關(guān)于心腦血管疾病研究進(jìn)展，2篇關(guān)于心肌梗死再灌注的研究，1篇關(guān)于冠心病血液流變學(xué)的研究，1篇血栓心脈寧關(guān)于耳聾的研究，1篇關(guān)于真實(shí)世界的研究，7篇關(guān)于血栓心脈寧不良反應(yīng)的研究[2-8]。閱讀全文后，依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本含量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等，排除2篇干預(yù)措施不符合要求的文獻(xiàn)，2篇研究無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)，6篇前后對(duì)照研究，4篇隊(duì)列研究，7篇研究樣本含量不足，還有4篇非RCT臨床研究，共納入21篇[9-29]臨床研究并對(duì)所排除的文獻(xiàn)注明排除原因。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征(見表1)

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效 對(duì)于腦梗死后的癥狀描述，臨床主要從神志、言語(yǔ)、運(yùn)動(dòng)功能等方面進(jìn)行描述，故臨床對(duì)于腦梗死治療療效的評(píng)價(jià)，也常選用神經(jīng)功能缺損程度(總有效率)進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究最終所納21篇RCT，均以神經(jīng)功能缺損程度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，有效包括進(jìn)步、顯著進(jìn)步、基本痊愈，無(wú)效包括無(wú)變化、惡化、死亡，共納入病人2 497例，經(jīng)治療有效2 217例，無(wú)效280例。異質(zhì)性分析I2=0%，故選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：OR=3.14，95%CI(2.38，4.13)。合并假設(shè)檢驗(yàn)，Z=8.15，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。詳見圖2。

2.3.2 安全性評(píng)價(jià) 有7篇文獻(xiàn)對(duì)服用血栓心脈寧以后的不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察和報(bào)道，主要以頭暈、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、過(guò)敏等不適，惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀為主要臨床表現(xiàn)。這些不良反應(yīng)最短出現(xiàn)在服藥后10 h左右，最長(zhǎng)出現(xiàn)在服藥后7周左右，但均未影響繼續(xù)用藥。

2.3.3 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖對(duì)偏倚情況進(jìn)行分析，結(jié)果呈近似對(duì)稱分布，表示此評(píng)價(jià)所納文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小。詳見圖3。

圖2 兩組治療腦梗死臨床療效比較的森林圖

圖3 漏斗圖

3 討 論

腦卒中發(fā)病率、死亡率及致殘率均逐年增加，因此，預(yù)防尤為關(guān)鍵，及時(shí)的生活方式干預(yù)非常必要，如低鹽低脂飲食，戒煙戒酒，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，控制血糖、血壓和體重等。其次，腦梗死是因動(dòng)脈粥樣硬化，或因血液成分改變、血液黏度增加等導(dǎo)致的慢性疾病，常常于安靜狀態(tài)下急性發(fā)作。因此穩(wěn)定斑塊、改善血液循環(huán)和降低血液黏稠度是腦梗死的主要預(yù)防措施。

腦梗死屬中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，氣虛血瘀、脈絡(luò)閉阻是其基本病機(jī)，益氣活血、通絡(luò)開竅是其主要治法。血栓心脈寧以“血脈雙治”為理論基礎(chǔ)，由川芎、丹參、毛冬青等10味藥組成。具有益氣活血、芳香開竅的功效，主治氣虛血瘀、脈絡(luò)閉阻導(dǎo)致的中風(fēng)，其癥見肢體無(wú)力，偏枯不用，面色萎黃，舌質(zhì)淡紫或有瘀斑，苔薄白，脈細(xì)澀或細(xì)弱者。方中川芎行氣活血、祛風(fēng)止痛；丹參養(yǎng)血活血、祛瘀止痛。兩藥一氣一血，氣血同治，共奏益氣活血通脈之效，為君藥。毛冬青清熱解毒、活血通脈，水蛭破血逐瘀通經(jīng)，輔君增效而為臣。人工麝香開竅通閉醒神；槐花清肝瀉火、活血解毒亦為臣藥，共護(hù)血脈。人參莖葉總皂苷可扶正固本；冰片可透達(dá)血脈，通經(jīng)止痛；人工牛黃清心涼肝、清熱解毒，三藥共佐君藥、臣藥活血化瘀、通絡(luò)止痛，兼顧解毒清熱之效。蟾酥辛、甘，性溫，有毒，功能解毒消腫、強(qiáng)心止痛，既能加強(qiáng)君藥、臣藥的活血化瘀作用，又可引領(lǐng)諸藥直達(dá)病所，效為佐使之用。全方合用，氣血并施，血脈同治，對(duì)氣虛血瘀所致的中風(fēng)有一定的療效。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)存在的局限性：①所納入研究大部分都未描述隨機(jī)序列產(chǎn)生的具體方法，只有少部分研究隨機(jī)分組是用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行的，但均未使用隨機(jī)化隱藏方法，沒(méi)有報(bào)道盲法情況，沒(méi)有報(bào)道退出和脫落的數(shù)目及其理由。②均未對(duì)病人的依從、隨訪情況加以描述。③所納文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。

綜上所述，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，血栓心脈寧可以改善腦梗死病人神經(jīng)功能缺損程度，且聯(lián)合常規(guī)西藥治療效果更好。