非甲狀腺疾病綜合征對胃腸道腫瘤長短期預(yù)后影響

陳嬌珍 付 俊 潘仙梅 劉納新 朱冠保 宋文興 雷遠(yuǎn)麗

非甲狀腺疾病綜合征(non-thyroidal illness syndrome，NTIS)是指非甲狀腺疾病引起的甲狀腺功能異常[1]。因其特征性的改變?yōu)榭側(cè)饧紫僭彼?(total serum triiodothyronine, TT3)、游離三碘甲腺原氨酸 (free serum triiodothyronine, FT3)下降，故又稱為低T3綜合征(low T3syndrome，LT3)[2～4]。Adler等[5]發(fā)現(xiàn)NTIS存在于多達(dá)75%住院患者中。對于NTIS機(jī)制臨床上存在兩種爭議，一種是損傷性機(jī)制，與疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后及死亡相關(guān)[2～4,6,7]。另一種是非損傷性機(jī)制，可能對機(jī)體有益[8,9]。NTIS病因眾多，細(xì)胞炎性因子可能是其中之一[9～11]。此外，NTIS用于預(yù)測疾病生存狀況，尤其是預(yù)測腫瘤患者的長期生存近年來備受關(guān)注[2～4]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、中性粒細(xì)胞是臨床上最常用的反映炎癥的指標(biāo)，本研究探討炎性指標(biāo)與NTIS的關(guān)系，以及NTIS對短期療效(術(shù)后并發(fā)癥、住院天數(shù)、住院費(fèi)用)和長期療效(5年生存率)的影響。旨在進(jìn)一步明確在胃腸道腫瘤術(shù)患者中，F(xiàn)T3和炎性指標(biāo)在術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)變化趨勢，NTIS是否與炎性因子有關(guān)，以及NTIS對長短期預(yù)后的影響。

對象與方法

1.研究對象：選擇筆者醫(yī)院2013年10月～2014年2月期間胃腸道腫瘤手術(shù)患者且資料齊全相關(guān)病例75例，其中男性48例，女性27例，患者平均年齡為64.48±9.86歲。根據(jù)患者術(shù)前是否患有NTIS分為NTIS組18例和非NTIS組57例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18歲以上；②胃腸道腫瘤行手術(shù)治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全；②合并肝、腎等臟器功能嚴(yán)重障礙者；③入院前 30 天接受過抗腫瘤治療者；④行姑息性手術(shù)患者；⑤有甲狀腺疾病或行甲狀腺手術(shù)患者。

2.甲狀腺功能檢測：使用貝克曼庫爾特UniCel DXI800 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定FT3、FT4、TSH。FT3正常參考值為3.8～6.0pmol/L。NTIS組定義為術(shù)前FT3低于正常值，無論總甲狀腺素(total thyroxine, TT4)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)、促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)是否降低；非NTIS組定義為術(shù)前FT3不低于正常值，無論TT4、FT4、TSH是否降低。

3.數(shù)據(jù)登記：設(shè)計(jì)表格，記錄胃腸道腫瘤手術(shù)患者一般情況、既往史、個(gè)人史、手術(shù)情況、手術(shù)前后甲狀腺功能、手術(shù)前后炎性指標(biāo)、短期療效(術(shù)后并發(fā)癥、住院天數(shù)、住院費(fèi)用)、長期療效(5年生存率)。

4.隨訪：采用門診或電話方式進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容為患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，采用影像學(xué)或病理學(xué)檢查證實(shí)。隨訪終點(diǎn)為患者死亡。隨訪時(shí)間截至2018年10月10日，約5年隨訪時(shí)間。

結(jié) 果

1.基本情況：NTIS組18例，非NTIS組57例。NTIS組與非NTIS組在一般情況、既往史、個(gè)人史、手術(shù)情況、營養(yǎng)評分上比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 基本情況

2.FT3及炎性指標(biāo)變化趨勢及相關(guān)性分析：75例胃腸道腫瘤手術(shù)患者，F(xiàn)T3在術(shù)前、術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)呈現(xiàn)先下降再上升趨勢，炎性指標(biāo)(CRP、PCT、中性粒細(xì)胞)呈現(xiàn)先上升再下降趨勢，術(shù)后第2天變化最明顯(圖1)。Pearson相關(guān)性分析顯示，術(shù)后第2天FT3與CRP及PCT呈負(fù)相關(guān)(分別為r=-0.473，P=0.000及r=-0.316，P=0.006)。

3.NTIS組與非NTIS組各項(xiàng)炎性指標(biāo)比較：NTIS組患者術(shù)前CRP較非NTIS組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.62∶3.17，P=0.045)。術(shù)后第2天、第4天、第6天患者未能表現(xiàn)出類似情況(表2)。

圖1 FT3及炎性指標(biāo)變化趨勢

表2 NTIS組與非NTIS組各項(xiàng)炎性指標(biāo)的比較中值(25%～75%區(qū)間)]

4.NTIS組與非NTIS組短長期療效比較：以術(shù)后并發(fā)癥、住院天數(shù)、住院費(fèi)用作為短期療效判定指標(biāo)，NTIS組與非NTIS組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 NTIS組與非NTIS組在切口感染、腸瘺、胃癱這3種術(shù)后并發(fā)癥上分別是1、0、2例和5、2、2例。以5年生存率作為長期療效判定指標(biāo)，NTIS組與非NTIS組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(38.9%∶82.5%，P=0.000,表3)。

表3 NTIS組與非NTIS組短長期療效比較

5.Kaplan-Meier生存分析：NTIS對 5 年生存有影響，且為不利因素(Log-rank檢驗(yàn)，P=0.000,圖2)。

圖2Kaplan-Meier生存分析

討 論

本研究對75例胃腸惡性腫瘤手術(shù)患者甲狀腺功能的動態(tài)研究顯示，術(shù)前、術(shù)后第2天、術(shù)后第4天、術(shù)后第6天這4個(gè)不同時(shí)間段中，F(xiàn)T3呈現(xiàn)出先下降再上升趨勢，F(xiàn)T3術(shù)后第2天最低，這與徐中華等[14]研究的FT3在心臟手術(shù)后2天降至最低，此后上升，基本一致。CRP、PCT是臨床上最常用的炎性指標(biāo)，他們的增加可以間接反映細(xì)胞炎性因子水平的增加。本研究發(fā)現(xiàn)NTIS組術(shù)前CRP水平較非NTIS組高，Pearson相關(guān)性分析顯示術(shù)后第2天FT3與CRP及PCT呈負(fù)相關(guān)。夏金明等[16]對心臟驟?；颊哐芯堪l(fā)現(xiàn)FT3與CRP呈負(fù)相關(guān)，且NTIS組炎性反應(yīng)較非NTIS組嚴(yán)重；陳勝芳等[17]對老年住院患者研究發(fā)現(xiàn)NTIS組CRP水平較對照組高(10.0∶3.0，P<0.01)。PCT作為感染嚴(yán)重程度的指標(biāo)，曹黛茵等[18]對膿毒癥患者研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T3與PCT呈良好的負(fù)相關(guān)，皆可反應(yīng)病情的嚴(yán)重程度。此外，細(xì)胞炎性因子可能是NTIS眾多病因之一[19]。Wajner等[11]研究認(rèn)為，白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞炎性因子在NTIS中起到重要作用。20%三碘甲腺原氨酸來自甲狀腺的合成釋放,80%由甲狀腺素在外周組織脫碘生產(chǎn),脫碘過程需脫碘酶參與。有些研究表現(xiàn)白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞炎性因子增加可導(dǎo)致5′脫碘酶活性下降,從而導(dǎo)致三碘甲腺原氨酸下降，引起NTIS[9，10]。

對于NTIS機(jī)制臨床上存在兩種爭議，一種是損傷性機(jī)制，與疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后及死亡相關(guān),另一種是非損傷性機(jī)制，可能對機(jī)體有益[2～4,6～9]。本研究中NTIS組和非NTIS組在短期療效(術(shù)后并發(fā)癥、住院天數(shù)、住院費(fèi)用)指標(biāo)方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與朱海萍等[8]和Haria等[9]的短期研究未能發(fā)現(xiàn)NTIS的不利之處基本一致。然而，在5年的隨訪中，本研究發(fā)現(xiàn)，NTIS組在5年生存率方面高于非NTIS組，Kaplan-Meier生存分析也提示NTIS為 5 年生存不利因素。Gao等[3]對大B細(xì)胞淋巴瘤25個(gè)月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，NTIS的增加了5.110倍的病死率，平均生存時(shí)間也較對照組短(17個(gè)月∶23個(gè)月，P=0.000)。同期， Bunevicius 等[4]對腦腫瘤5年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，NTIS增加了2.338倍病死率，平均生存時(shí)間同樣較對照組短(P=0.029)。

綜上所述，胃腸道腫瘤手術(shù)患者FT3與炎性指標(biāo)中CRP、PCT可能呈負(fù)相關(guān)，炎性因子可能參與了NTIS。NTIS極大可能是一種損傷性機(jī)制，有些患者短期階段沒有體現(xiàn)出來，隨著隨訪研究的不斷增加，NTIS機(jī)制上會逐漸向損傷性機(jī)制靠攏。