D二聚體/纖維蛋白原/血小板計(jì)數(shù)比值預(yù)測(cè)妊娠晚期孕婦產(chǎn)后出血的價(jià)值

柴韓飛 葉銀才 黃躍躍 胡雨峰 章顯偉 潘景業(yè)

產(chǎn)后出血仍是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因，估計(jì)全球每年有近10萬人死亡[1]。目前孕產(chǎn)婦臨產(chǎn)前常規(guī)采用凝血4項(xiàng)、D二聚體以及血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行凝血功能方面的評(píng)價(jià)，對(duì)于預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血并給予針對(duì)性的預(yù)防一直是學(xué)術(shù)界關(guān)注的焦點(diǎn)。最常見的預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的方法有產(chǎn)后出血預(yù)測(cè)評(píng)分、D二聚體、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)，這幾項(xiàng)均對(duì)于產(chǎn)后出血有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其中產(chǎn)后出血預(yù)測(cè)評(píng)分為非實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[2～4]。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中以D二聚體在臨床應(yīng)用更為普遍，然而準(zhǔn)確率不高[5]。本研究旨在探討D二聚體水平及D二聚體/纖維蛋白原/血小板計(jì)數(shù)比值在預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血方面的準(zhǔn)確性。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：回顧性分析2017年9月～2019年2月期間，在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院分娩的產(chǎn)后出血的自然分娩產(chǎn)婦62例作為產(chǎn)后出血組，并在同時(shí)期內(nèi)隨機(jī)選擇未發(fā)生產(chǎn)后出血的自然分娩產(chǎn)婦139例作為對(duì)照組，共納入201例妊娠晚期孕產(chǎn)婦。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合產(chǎn)后出血(postpartum hemorrhage,PPH)診斷標(biāo)準(zhǔn)，順產(chǎn)婦產(chǎn)后出血是指胎兒娩出后24h內(nèi)出血量超過500ml[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并存在心臟、肝臟、腎臟、血液系統(tǒng)、自身免疫性疾病的孕產(chǎn)婦以及應(yīng)用抗凝或抗血小板藥物的孕產(chǎn)婦。排除1例明確是軟產(chǎn)道損傷導(dǎo)致的產(chǎn)后出血。

2.方法：收集孕產(chǎn)婦分娩時(shí)的年齡和孕周。收集孕產(chǎn)婦產(chǎn)前1周內(nèi)的血常規(guī)、凝血指標(biāo)，包括血小板計(jì)數(shù)(blood platelet，PLT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(international normalized ratio，INR)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)、纖維蛋白原水平(fibrinogen，F(xiàn)IB)、D二聚體水平(D-dimer)。計(jì)算3項(xiàng)比值：D二聚體/纖維蛋白原比值(D-dimer/fibrinogen，DDFIB)(×10-3)、D二聚體/血小板計(jì)數(shù)比值(D-dimer/blood platelet，DDPLT)(×10-9mg)、D二聚體/纖維蛋白原/血小板計(jì)數(shù)比值(D-dimer/fibrinogen/blood platelet，DDFIBPLT)(×10-12L)。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：利用R3.5.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(包括pROC、ggplot2、plyr、plotROC等統(tǒng)計(jì)分析包)，使用Shapiro正態(tài)性檢驗(yàn)來檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否呈正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗(yàn)和Wilconxon秩和檢驗(yàn)。使用單變量回歸分析來尋找影響因素。通過受試者工作特性曲線及曲線下面積比較來評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血指標(biāo)的診斷效率，特異性與敏感度相加最大值時(shí)為最佳cut-off值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般資料比較:對(duì)照組年齡28.00±4.42歲、孕周39.71±1.07周，產(chǎn)后出血組年齡28.69±4.27歲，孕周40.00±1.07周，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組凝血4項(xiàng)、D二聚體和血小板計(jì)數(shù)具有可比性。

2.化驗(yàn)指標(biāo)比較：產(chǎn)后出血組血小板計(jì)數(shù)、D二聚體較對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。產(chǎn)后出血組的凝血酶原時(shí)間、國際化標(biāo)準(zhǔn)比值、活化部分凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原、凝血酶時(shí)間與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

對(duì)本研究采集的所有指標(biāo)進(jìn)行單因素邏輯回歸分析，在9個(gè)觀察指標(biāo)中，只有2個(gè)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D二聚體越高者產(chǎn)后出血的發(fā)生率越高(OR=0.474,95%CI:0.307～0.706,P=0.000)，血小板計(jì)數(shù)越低產(chǎn)后出血發(fā)生率越高(OR=1.013,95%CI：1.005～1.021，P=0.001)。

表1 兩組凝血功能及血小板計(jì)數(shù)比較

3.兩組各指標(biāo)比值比較：D二聚體與產(chǎn)后出血呈正相關(guān)(P=0.000)，血小板計(jì)數(shù)與產(chǎn)后出血呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，結(jié)合纖維蛋白原，進(jìn)行比值的分析。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后出血組DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT比值與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，表2)。

表2 兩組DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT比較[M(Q)]

通過ROC曲線分析可知，D二聚體、DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT曲線下面積(AUC)分別為0.634、0.674、0.644和0.681，對(duì)產(chǎn)后出血具有良好的獨(dú)立預(yù)測(cè)效果(圖1)。D二聚體的曲線下面積最小，將3項(xiàng)比值分別與D二聚體進(jìn)行比較，DDPLT和D二聚體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.058)，DDFIB和D二聚體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.427)，DDFIBPLT和D二聚體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)。

圖1 DD、DDPLT、DDFIB、DDFIBPLT的ROC曲線及曲線下面積
A.D二聚體的ROC曲線及曲線下面積;B.D二聚體/血小板計(jì)數(shù)比值的ROC曲線及曲線下面積;C.D二聚體/纖維蛋白原比值的ROC曲線及曲線下面積;D.D二聚體/纖維蛋白原/血小板計(jì)數(shù)比值的ROC曲線及曲線下面積

當(dāng)特異性與敏感度相加之和為最大值時(shí)，所測(cè)得的值即為臨床診斷的最佳 cut-off值。測(cè)定DDFIBPLT的最佳 cut-off 值為0.185(×10-14L)，此時(shí)的敏感度為74.1%，特異性為58.1%。

討 論

妊娠晚期孕產(chǎn)婦的凝血功能呈現(xiàn)出生理性高凝狀態(tài)，包括凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅹ濃度增加、纖維蛋白原水平及D二聚體顯著升高、抗凝血酶和蛋白S等內(nèi)源性抗凝物質(zhì)的濃度降低、血小板計(jì)數(shù)下降等改變[6～8]。凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)之間表現(xiàn)為一個(gè)高度的動(dòng)態(tài)平衡，是機(jī)體預(yù)防孕產(chǎn)婦分娩期間的致命性大出血的準(zhǔn)備，而過度激活的凝血與抗凝也容易破壞妊娠期合理范圍內(nèi)的高凝狀態(tài)，出現(xiàn)出血性或血栓性疾病，一旦凝血因子消耗過多，就會(huì)導(dǎo)致致命性的產(chǎn)后出血，危及孕產(chǎn)婦的生命安全[9]。

現(xiàn)今國內(nèi)的大多數(shù)醫(yī)院，凝血4項(xiàng)、D二聚體和血小板計(jì)數(shù)的檢測(cè)是產(chǎn)婦入院待產(chǎn)的常規(guī)檢查項(xiàng)目，且化驗(yàn)結(jié)果容易獲取，因此臨床上多通過凝血4項(xiàng)、 D二聚體等指標(biāo)來獨(dú)立反映當(dāng)前或隨后短時(shí)間內(nèi)的產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)，作為判定產(chǎn)后出血的敏感指標(biāo)[10]。

D二聚體是纖維蛋白單體水解產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物， D二聚體的升高發(fā)生在凝血和纖溶增強(qiáng)的條件下，Epiney等[5]研究指出D二聚體在產(chǎn)前逐漸升高，分娩時(shí)達(dá)到頂峰，分娩后下降。在妊娠后期，生理上改變表現(xiàn)為凝血和纖溶的增強(qiáng)，只有少數(shù)健康孕婦的D二聚體檢測(cè)結(jié)果低于0.5mg/L。在本研究中只有2例對(duì)照組孕產(chǎn)婦的D二聚體檢測(cè)結(jié)果低于0.5mg/L。產(chǎn)后出血組D二聚體升高與對(duì)照組有顯著差異，這表明產(chǎn)后出血組患者在妊娠后期已經(jīng)體現(xiàn)出比對(duì)照組更明顯的凝血和纖溶改變。本研究和Endo-Kawamura等[11]的研究一致，確定D二聚體是產(chǎn)后出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血小板計(jì)數(shù)從孕中晚期開始減少，逐漸下降，直到分娩，血小板計(jì)數(shù)一般>50×109/L，無明顯出血癥狀與體征，血小板減少的機(jī)制尚不明確，可能與妊娠期的血液稀釋及破壞有關(guān)，對(duì)于血小板活性的增加是否能抵消血小板數(shù)量的減少尚不明確[12]。有研究提出血小板計(jì)數(shù)低下是產(chǎn)后出血的主要因素，另一項(xiàng)開展的對(duì)3634例孕產(chǎn)婦的大型研究表明,血小板低下與產(chǎn)后輸血相關(guān)[13]。本研究證實(shí)了產(chǎn)后出血組的血小板計(jì)數(shù)顯著低于對(duì)照組,血小板計(jì)數(shù)是產(chǎn)后出血的保護(hù)因素。由于凝血增強(qiáng)的情況下會(huì)消耗血小板，當(dāng)消耗增加的時(shí)候，超過產(chǎn)生水平的時(shí)候，血小板可能會(huì)下降更明顯，結(jié)合這些研究提示血小板輸注可能是預(yù)防產(chǎn)后出血的有效方法。對(duì)于產(chǎn)婦，建議血小板計(jì)數(shù)<50×109/L時(shí)給予輸注血小板，結(jié)合血小板多次輸注會(huì)導(dǎo)致血小板抗體和人類白細(xì)胞抗原抗體的產(chǎn)生，以及血小板輸注的效果短暫，建議在臨產(chǎn)前進(jìn)行血小板輸注，以尋求血小板輸注的最大效用[14]。

纖維蛋白原由肝細(xì)胞合成，轉(zhuǎn)換為纖維蛋白后聯(lián)合血小板共同止血。在出血時(shí)被凝血酶原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，故纖維蛋白原在產(chǎn)后出血時(shí)消耗性減少，同時(shí)出現(xiàn)纖維蛋白溶解和D二聚體上升。多項(xiàng)研究提示纖維蛋白原濃度與產(chǎn)后出血的發(fā)生率和嚴(yán)重程度相關(guān)。纖維蛋白原在妊娠期呈進(jìn)行性上升，本研究與Kaufner等[15]的研究一致，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后出血組的纖維蛋白原上升水平相比對(duì)照組無顯著改變，但是Yamada 等[16]研究發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原濃度和出血量呈負(fù)相關(guān)，一項(xiàng)大型回顧性研究報(bào)告入院時(shí)的纖維蛋白原水平是產(chǎn)后出血發(fā)生率的最顯著因素，Charbit等[4]明確指出纖維蛋白原可以預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血，故本研究在比值中引入纖維蛋白原，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后出血組的DDFIBPLT與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。DDPLT比值與D二聚體比較在產(chǎn)后出血預(yù)測(cè)方面無區(qū)別，但是引入纖維蛋白原后，發(fā)現(xiàn)DDFIBPLT比值與D二聚體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)，提示產(chǎn)前提高纖維蛋白原濃度也是減少產(chǎn)后出血的有效措施之一。對(duì)于纖維蛋白原的目標(biāo)水平，目前尚不統(tǒng)一，Yamada等[17]研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前纖維蛋白原濃度低于3.3g/L是自然分娩者產(chǎn)后出血的危險(xiǎn)因素，考慮補(bǔ)充纖維蛋白原。

本研究顯示D二聚體、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)的ROC曲線下面積分別為0.634、0.456、0.36，筆者認(rèn)為在纖維蛋白原和血小板消耗及D二聚體形成的狀態(tài)下，相比絕對(duì)值的變化，比值的改變更能定義凝血狀態(tài)。本研究中盡管纖維蛋白原的平均值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是應(yīng)用DDFIBPLT能更好地定義凝血狀態(tài)，與Kucher等[19]的研究類似。DDFIBPLT比D二聚體能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)自然分娩孕產(chǎn)婦的產(chǎn)后出血， DDFIBPLT的最佳cut-off值為0.185(×10-14L)。

因此，可以通過簡(jiǎn)單易得的血液學(xué)指標(biāo)，經(jīng)過比值的計(jì)算，在產(chǎn)前更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血，給予早期干預(yù)，包括產(chǎn)前使用縮宮素、補(bǔ)充血小板及纖維蛋白原。對(duì)于產(chǎn)后出血高風(fēng)險(xiǎn)的自然分娩產(chǎn)婦在分娩前開通靜脈通路、常規(guī)備血，縮短產(chǎn)后出血搶救時(shí)間。尤其是隨著二胎放開，高危妊娠增多，通過對(duì)妊娠晚期孕產(chǎn)婦的血液學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)，預(yù)判產(chǎn)后出血，對(duì)安全分娩存在重要價(jià)值。