不同入肝血流阻斷技術(shù)在原發(fā)性肝細(xì)胞癌肝切除術(shù)中的應(yīng)用效果比較

姚磊，王志明，歐陽(yáng)錫武，王棟，鄧廣通，張鴿文

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 普外肝臟外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC，以下簡(jiǎn)稱肝癌）占原發(fā)性肝臟腫瘤的90%以上[1]。目前，根治性手術(shù)切除仍是肝癌的首選治療手段。術(shù)中大量出血及輸血可能增加肝癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能[2-3]。肝臟血流控制技術(shù)被認(rèn)為是可控制肝切除術(shù)中出血的有效措施，其中全入肝血流阻斷法（Pringle法）與半入肝血流阻斷法（hemihepatic inflow occlusion，HHO）在臨床上應(yīng)用最為普遍[4]。本文通過(guò)比較2012年1月—2016年12月期間因肝癌于我院行肝切除術(shù)患者的臨床資料，比較兩種入肝血流阻斷的臨床效果。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究共納入肝癌手術(shù)患者141例，其中71例術(shù)中采用Pringle法阻斷入肝血流（Pringle組），7 0例采用H H O法阻斷入肝血流（H H O組）。Pringle組71例中男60例（84.5%），女11例（15.5%）；HHO組70例中男56例（80.0%），女14例（20.0%）。入選患者均滿足以下要求：⑴ 均來(lái)自于同一治療組；⑵ 最終病理結(jié)果證實(shí)均為肝癌；⑶ 手術(shù)范圍包括肝段、肝葉、半肝切除；⑷ 術(shù)中不涉除膽囊切除外的肝外器官切除；⑸ 術(shù)前Child-Pugh評(píng)分均為A級(jí)，術(shù)前均完善：血常規(guī)、肝功能、凝血常規(guī)、AFP等生化檢驗(yàn)，行腹部彩超、肝臟增強(qiáng)CT、MRI影像學(xué)檢查，凡涉及半肝切除者術(shù)前均行肝臟計(jì)算機(jī)三維成像并進(jìn)行手術(shù)規(guī)劃，以評(píng)估患者手術(shù)耐受程度及確保手術(shù)的安全性。乙肝病毒陽(yáng)性患者予以抗病毒治療。

1.2 手術(shù)方式

所有納入患者手術(shù)均采用靜脈-吸入復(fù)合麻醉，經(jīng)右上腹肋緣下反“L”切口進(jìn)腹，依次探查肝臟及腹腔，游離肝周韌帶；術(shù)中彩超明確腫塊所在位置、大小、數(shù)目以及其與周圍大血管的毗鄰位置關(guān)系，并確定切除范圍，標(biāo)記預(yù)切線。Pringle組術(shù)中游離肝十二指腸韌帶，阻斷帶穿過(guò)文氏孔環(huán)繞肝十二指腸韌帶，收緊阻斷帶至肝動(dòng)脈搏動(dòng)消失；阻斷模式：缺血預(yù)處理（阻斷10 min，復(fù)流5 min）；肝實(shí)質(zhì)離斷過(guò)程行間歇阻斷（單次阻斷15 min，復(fù)流5 min），循環(huán)操作。HHO組術(shù)中精細(xì)鞘內(nèi)解剖骨骼化第一肝門，用血管夾于肝門處阻斷病變側(cè)肝動(dòng)脈主要分支，并收緊阻斷帶阻斷同側(cè)門靜脈主要分支；阻斷模式：缺血預(yù)處理（阻斷10 min，復(fù)流5 min）；肝實(shí)質(zhì)離斷過(guò)程行間歇阻斷（單次阻斷30 min，復(fù)流5 min），循環(huán)操作；半肝切除術(shù)可直接結(jié)扎離斷患側(cè)門靜脈、肝動(dòng)脈分支。術(shù)中采用超聲刀聯(lián)合鉗夾法離斷肝實(shí)質(zhì)，術(shù)后常規(guī)放置腹腔引流管。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

術(shù)前指標(biāo)：性別、年齡、是否乙肝陽(yáng)性、是否AFP異常；術(shù)中指標(biāo)：手術(shù)時(shí)間、出血量、輸血量、輸血比率情況；術(shù)后指標(biāo)：并發(fā)癥（出血、膽汁漏、肝功能不全、胸腔積液、腹腔積液），肝功能指標(biāo)[白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）]，病理指標(biāo)（腫塊直徑、數(shù)目，切除范圍，是否存在肝硬化，是否存在脈管癌栓，TNM分期）。脈管癌栓指存在微血管癌栓或肉眼癌栓；肝實(shí)質(zhì)大范圍切除指切除范圍＞3個(gè)肝段。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者術(shù)前基線資料

Pringle組與HHO組患者在性別、年齡、肝功能指標(biāo)（ALB、TBIL、DBIL、ALT、AST）、是否乙肝陽(yáng)性、是否AFP異常等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組術(shù)中、術(shù)后臨床指標(biāo)比較

Pringle組手術(shù)時(shí)間明顯短于HHO組[185（160～220）min vs.207.5（187.3～261.3）min，P=0.001]，但兩組術(shù)中出血量、輸血量以及輸血比率、肝實(shí)質(zhì)切除范圍、術(shù)后住院時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。并發(fā)癥方面，Pringle組1例患者發(fā)生門靜脈及腸系膜上靜脈血栓栓塞，兩組患者術(shù)后出血、膽汁漏、肝功能不全、胸腔積液、腹腔積液發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。術(shù)后病理方面，兩組患者腫塊大小與數(shù)目、是否肝硬化及TNM分期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但Pringle組脈管癌栓比例低于HHO組（P=0.022）（表2）。

表1 Pringle組與HHO組患者基線資料比較Table1 Comparison of the baseline data between Pringle group and HHO group

表2 兩組患者術(shù)中、術(shù)后臨床指標(biāo)對(duì)比Table2 Comparison of intraoperative and postoperative clinical variables between the two groups

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料根據(jù)其是否為正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（IQR）]描述分布特征，組間比較采用成組t檢驗(yàn)或非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和構(gòu)成比[n（%）]描述分布特征，組間比較選用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

表2 兩組患者術(shù)中、術(shù)后臨床指標(biāo)對(duì)比（續(xù)）Table2 Comparison of intraoperative and postoperative clinical variables between the two groups (continued)

2.3 兩組術(shù)后肝功能恢復(fù)情況比較

兩組術(shù)前各項(xiàng)肝功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。除術(shù)后肝功能不全患者外，其余患者術(shù)后肝功能1周內(nèi)可恢復(fù)近正常水平。兩組術(shù)后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)在各時(shí)間點(diǎn)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表3）。

表3 兩組患者圍術(shù)期肝功能指標(biāo)對(duì)比Table3 Comparison of perioperative liver function indexes between two groups

2.4 分層分析

分別以兩組患者中乙型肝炎患者、肝硬化患者、肝實(shí)質(zhì)大范圍切除患者分層，對(duì)主要臨床指標(biāo)進(jìn)行分析比較。結(jié)果顯示，在各因素分層的比較中，Pringle組的手術(shù)時(shí)間均明顯短于HHO組（均P＜0.0 5）；H H O組多數(shù)肝功能指標(biāo)優(yōu)于Pringle組，但僅在肝炎患者中術(shù)后第7天ALB水平及肝實(shí)質(zhì)大范圍切除患者中術(shù)后第7天ALB、術(shù)后第5天AST水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其余各項(xiàng)肝功能指標(biāo)及其他臨床指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表4-6）。

表4 兩組肝炎患者臨床指標(biāo)比較Table4 Comparison of clinical variables in patients with hepatitis between the two groups

表5 兩組肝硬化患者臨床指標(biāo)比較Table5 Comparison of clinical variables in patients with liver cirrhosis between the two groups

表6 兩組肝實(shí)質(zhì)大范圍切患者臨床指標(biāo)比較Table6 Comparison of clinical variables of patients undergoing major hepatectomy between two groups

3 討 論

肝切除術(shù)中大量出血及輸血是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-7]。Pringle法因其簡(jiǎn)單易行，已被大多數(shù)臨床醫(yī)生采用[8-9]。由于完全阻斷了門靜脈系統(tǒng)的血液回流可導(dǎo)致胃腸道淤血、黏膜屏障功能破壞，發(fā)生細(xì)菌及毒素的移位[10]；長(zhǎng)時(shí)間肝門阻斷，門靜脈及腸系膜上靜脈易形成血栓[11-12]，本研究中Pringle組1例患者發(fā)生了門靜脈及腸系膜上靜脈血栓栓塞。更重要的是，常溫下入肝血流阻斷后恢復(fù)血流的過(guò)程可引起肝實(shí)質(zhì)及遠(yuǎn)隔器官熱缺血—再灌注損傷[13]，降低殘余肝臟維持術(shù)后足夠功能的能力，成為術(shù)后預(yù)后不良和死亡的主要原因[14]。Belghiti等[15]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)比間斷與連續(xù)Pringle法阻斷入肝血流顯示，術(shù)中肝臟血流復(fù)流階段導(dǎo)致的斷面大量滲血，明顯增加了術(shù)中出血；最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與無(wú)血流阻斷相比，間歇性全入肝流阻斷并沒(méi)有減少術(shù)中出血，相反增加了并發(fā)癥發(fā)生率[16]。此外，Pringle法單次阻斷時(shí)間有限，使得手術(shù)醫(yī)生術(shù)中操作相對(duì)匆忙，增加了術(shù)中難預(yù)料出血的風(fēng)險(xiǎn)。

理論上，僅行腫塊所在肝段的局部血流阻斷[17]最為有效、對(duì)肝功能損傷最小并且契合了解剖性肝切除、精準(zhǔn)肝切除理念，但其操作技術(shù)復(fù)雜，要求手術(shù)醫(yī)生掌握純熟的彩超引導(dǎo)穿刺技術(shù)，臨床應(yīng)用尚未普及。HHO法雖未達(dá)到局部肝段入肝血流的精準(zhǔn)阻斷，但其保留了健側(cè)肝臟全部的供血，術(shù)中健側(cè)肝實(shí)質(zhì)無(wú)缺血—再灌注損傷，肝功能損害小，術(shù)后肝功能恢復(fù)快，在伴有肝炎、肝硬化的肝臟手術(shù)中其優(yōu)越性更為明顯[15]；應(yīng)用HHO法需要對(duì)第一肝門進(jìn)行精細(xì)的鞘內(nèi)解剖，增加了手術(shù)難度的同時(shí)也明顯延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間；一些改良的術(shù)式可有效降低手術(shù)難度并節(jié)約手術(shù)時(shí)間，例如：Glisson蒂橫斷術(shù)（Glissonean sheath code transection）[18]及半肝Pringle法[19]均只需要行第一肝門鞘外解剖，同樣得到了很好的血流控制的效果[20-21]。此外，半入肝血流阻斷后肝臟表面會(huì)形成明顯的缺血線，可有助于明確肝實(shí)質(zhì)離斷的層面；單次阻斷時(shí)間明顯延長(zhǎng)，行半肝切除時(shí)可直接結(jié)扎甚至離斷病變側(cè)的門靜脈及肝動(dòng)脈分支，術(shù)者可從容完成肝實(shí)質(zhì)離斷、肝斷面止血及斷面膽汁漏的處理。但是，健側(cè)肝斷面的出血成為術(shù)中出血的主要因素，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示相較于Pringle法，在控制術(shù)中出血及輸血方面HHO法并沒(méi)有明顯的優(yōu)勢(shì)[22-25]，并且術(shù)中有可能需要轉(zhuǎn)換為Pringle法[11]。Tanaka等[26]回顧性研究顯示Pringle法與HHO法比較，多項(xiàng)指標(biāo)（缺血時(shí)間，手術(shù)時(shí)間，切除的肝臟體積，肝臟斷面的面積，出血量，輸血量、中心靜脈壓）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與本研究整體分析結(jié)果相近；Gurusamy等[27]研究認(rèn)為：無(wú)論是在肝硬化患者還是正常肝臟患者，Pringle法與HHO法在術(shù)后肝功能恢復(fù)方面無(wú)明顯差異；Wu等[28]對(duì)肝硬化合并復(fù)雜性肝癌的研究顯示因?yàn)殚L(zhǎng)時(shí)間的阻斷，Pringle組因多次恢復(fù)肝臟血流，間歇期大量出血導(dǎo)致術(shù)中出血量及術(shù)中輸血比率明顯高于HHO組，但術(shù)后肝功能相關(guān)指標(biāo)無(wú)明顯差異，這與本研究肝硬化亞層分析結(jié)果一致。

多項(xiàng)臨床觀察及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，合并肝炎、肝硬化的肝臟對(duì)于缺血及缺血再灌注的耐受能力均 較正 常 肝臟 差[15,29-30]。 Fu等[24]對(duì) 伴 有肝 硬 化患者亞層分析結(jié)果顯示HHO組術(shù)后第1、3、7天肝功能恢復(fù)優(yōu)于Pringle組，認(rèn)為HHO法對(duì)肝臟功能損傷輕，更有利于患者術(shù)后肝功能的恢復(fù)。Zhu等[31]通過(guò)大樣本回顧性分析顯示：中/重度的肝硬化患者行HHO阻斷其術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于Pringle組；Ni等[32]最近對(duì)肝硬化合并肝癌患者的前瞻性研究顯示Pringle組術(shù)后第5天肝功能不全的患者較多，術(shù)后并發(fā)癥及發(fā)生率較高；Pringle組術(shù)后肝功能恢復(fù)較HHO組差。本研究對(duì)于合并肝炎、肝硬化亞層分層分析結(jié)果顯示：手術(shù)時(shí)間HHO組均明顯長(zhǎng)于Pringle組；患者術(shù)后肝功能恢復(fù)HHO組優(yōu)于Pringle組，但無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Fu等[24]的研究結(jié)果相吻合?；诒狙芯康慕Y(jié)果，說(shuō)明兩種阻斷方式對(duì)于肝硬化肝臟的缺血再灌注損傷可能并無(wú) 差 異 ，結(jié) 合 國(guó) 內(nèi) 外 多 項(xiàng) 既 往 研 究 結(jié) 果[26,28,33]，可以認(rèn)為，即使對(duì)于肝硬化的患者，小范圍的肝實(shí)質(zhì)切除選擇半入肝血流阻斷是不必要的，其反而可能會(huì)增加手術(shù)的時(shí)間[32]。Huang等[21]近期肝相關(guān)性肝癌肝切除大樣本回顧性研究結(jié)果同樣顯示兩種阻斷方式術(shù)后各項(xiàng)肝功能指標(biāo)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)大樣本含量的回顧性分析顯示，肝實(shí)質(zhì)切除大于3個(gè)肝段是圍手術(shù)期復(fù)發(fā)和死亡的預(yù)測(cè)因素[5]；本研究結(jié)果顯示，肝實(shí)質(zhì)大范圍切除亞層患者術(shù)后肝臟酶學(xué)結(jié)果及血清白蛋白結(jié)果HHO組均優(yōu)于Pringle組，說(shuō)明HHO法術(shù)中對(duì)肝臟缺血損傷小于Pringle法。

基于本研究各項(xiàng)結(jié)果，筆者認(rèn)為：在肝癌肝切除術(shù)中，Pringle法與HHO法在術(shù)中控制出血及對(duì)肝實(shí)質(zhì)的缺血損傷無(wú)明顯差異；然而，肝硬化患者及肝實(shí)質(zhì)大范圍切除的患者，HHO法雖然操作復(fù)雜，延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間，但術(shù)中對(duì)肝臟功能的損傷小，有利于術(shù)后肝功能的恢復(fù)，推薦作為該兩類患者術(shù)中血流阻斷的首選方法。

肝切除術(shù)中血流阻斷方式的選擇除了要考慮患者實(shí)際情況以外，術(shù)者的習(xí)慣偏好及臨床經(jīng)驗(yàn)也是決定最合適阻斷技術(shù)的重要因素[34]。就兩種入肝血流阻斷法的適用范圍，筆者總結(jié)經(jīng)驗(yàn)如下：Pringle法適用于肝臟儲(chǔ)備功能良好的患者；沒(méi)有肝硬化或輕度肝硬化且肝臟質(zhì)地較柔軟的患者；具備上述2項(xiàng)的中肝葉切除的患者；術(shù)前及術(shù)中評(píng)估僅需要行局部切除的患者；臨床經(jīng)驗(yàn)及手術(shù)技巧方面較薄弱的外科醫(yī)生。HHO法適用于肝臟儲(chǔ)備功能較差的患者（白蛋白偏低、膽紅素及轉(zhuǎn)氨酶偏高，ICG-15偏高，殘留肝體積正常偏?。?；術(shù)前及術(shù)中評(píng)估有肝硬化或肝脂肪變性嚴(yán)重；術(shù)前影像學(xué)檢查可確診存在局限于半肝的脈管癌栓的患者；肝實(shí)質(zhì)切除范圍較大，特別是需行規(guī)則性半肝切除的患者[35]。

作為一項(xiàng)回顧性研究，本研究存在一定的局限性：?jiǎn)沃行牡牟±巳合拗屏藰颖竞?；存在不可避免的偏倚；?duì)于研究的所有結(jié)論都應(yīng)由幾個(gè)具有更高等級(jí)證據(jù)的納入更多病例人群的前瞻性隨機(jī)研究進(jìn)一步證實(shí)。