早期液體復(fù)蘇聯(lián)合烏司他丁治療兒童膿毒血癥的療效及作用研究

(恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院兒一科，湖北 恩施 445000)

膿毒血癥(Sepsis)是一種由感染引發(fā)的機(jī)體全身炎癥反應(yīng)性綜合征，重癥醫(yī)學(xué)科中最為常見(jiàn)的一種的全身性化膿性感染臨床病癥[1-2]。主要是指創(chuàng)傷、休克、感染或大手術(shù)后，化膿性病菌侵入血液并大量繁殖，引發(fā)其他組織或器官的感染，產(chǎn)生新的病灶，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致多器官功能衰竭甚至死亡。當(dāng)膿毒血癥發(fā)生時(shí)，全身性的炎癥反應(yīng)反復(fù)刺激和促進(jìn)大量炎性因子和組織因子的生成和釋放，毛細(xì)血管通透性增加，加速組織及細(xì)胞的炎性損傷，向全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能障礙綜合癥(MODS)轉(zhuǎn)化[3-4]。早期液體目標(biāo)復(fù)蘇(EGDT)是膿毒癥臨床治療的重要步驟，可動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)或瞬時(shí)監(jiān)測(cè)臨床患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，主要集中在液體反應(yīng)性、體積氧合作用及尿量等方面的監(jiān)測(cè)[6]。研究表明，烏司他丁作為一種尿胰蛋白酶抑制劑，可以有效抑制細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶釋放、抑制細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生和炎癥介質(zhì)的釋放，并清除細(xì)胞內(nèi)氧自由基，在臨床膿毒血癥的治療中具有一定的效果[5]。本研究通過(guò)給予兒童膿毒血癥患者早期液體復(fù)蘇聯(lián)合烏司他丁，觀察早期液體復(fù)蘇聯(lián)合烏司他丁對(duì)兒童膿毒血癥患者血清PCT、TNF-α和IL-6等的變化，及患者聯(lián)合治療后的臨床體征和生活質(zhì)量的改變。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為2016年1月至2017年7月本院收治的60例兒童膿毒血癥患者，均經(jīng)重癥醫(yī)學(xué)科確診為膿毒血癥并感染性休克。其中男34例，女26例；平均發(fā)病年齡(4.36±2.50)歲；按照入院順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組30例。兒童膿毒血癥患者診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)急救學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診學(xué)分會(huì)兒科組中兒科感染性休克(膿毒性休克)診療推薦方案中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。

對(duì)照組30例，男18例，女12例；平均發(fā)病年齡(4.33±2.72)歲；APACHEⅡ評(píng)分(14.31±2.11)歲；消化系統(tǒng)感染8例，呼吸系統(tǒng)感染13例，泌尿系統(tǒng)感染6例，腦外系統(tǒng)感染2例，其他1例。觀察組30例，男16例，女14例；平均發(fā)病年齡(4.45±2.48)歲；APACHEⅡ評(píng)分(14.42±2.03)歲；消化系統(tǒng)感染10例，呼吸系統(tǒng)感染11例，泌尿系統(tǒng)感染5例，腦外系統(tǒng)感染3例，其他1例。

兩組研究患兒在性別、年齡、APACHEⅡ評(píng)分和感染類型等一般臨床資料方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有臨床可比性，見(jiàn)表1。患兒家長(zhǎng)簽署了知情同意書，本研究經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床表現(xiàn)和癥狀體征、血常規(guī)、肝腎功能電解和細(xì)菌確診為膿毒血癥的兒童患者；②排除嚴(yán)重心腦血管疾病，其他非細(xì)菌引起的膿毒癥的兒童患者；③3個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)抗生素及免疫抑制劑的兒童患者。

1.2 方法

兩組患者均予以單盲、常規(guī)抗感染、免疫調(diào)理、循環(huán)支持等監(jiān)護(hù)治療。對(duì)照組患者給予靜脈滴注10 000 U/(kg·d)烏司他丁注射液治療10天(天普洛安，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990133)。觀察組患者在此基礎(chǔ)上，給予早期液體目標(biāo)復(fù)蘇(EGDT)治療，EGDT目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)參照2013年歐洲危重癥醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)，國(guó)際膿毒血癥基金會(huì)聯(lián)合美國(guó)重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)修訂的嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南及中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》推薦的標(biāo)準(zhǔn)，6 h內(nèi)達(dá)到復(fù)蘇目標(biāo)：(1)中心靜脈壓8～12 mm Hg；(2)平均動(dòng)脈壓>65 mm Hg；(3)尿量>0.5 mL/(kg·h)；(4)ScvO2或SvO2>70%。根據(jù)EGDT方案進(jìn)行液體復(fù)蘇，復(fù)蘇液體為晶體液(乳酸林格液和生理鹽水)、6%羥乙基淀粉(200 kD/0.5)，以及3 d內(nèi)每天給予2個(gè)單位的冰凍血漿。晶體和膠體以2：l的比例同時(shí)注入。如ScvO2低于0.7則在調(diào)整容量(滴定式)的同時(shí)應(yīng)用血管活性藥，對(duì)貧血明顯的患者輸紅細(xì)胞懸液至血細(xì)胞比容(HCT)>30%,在ScvO2≥0.7后維持該水平治療72 h。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)監(jiān)測(cè)患者心率(P)、中心靜脈壓(CVP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、中心靜脈血氧飽和度(SCVO2)、每小時(shí)尿量(UV)變化情況以及APACHEII評(píng)分。(2)療效：總有效率。(3)炎癥因子包括PCT、TNF-α和IL-6的變化，采集患者清晨6 mL空腹靜脈血，離心2 000 rpm/min 15 min，留取患者血清。應(yīng)用法國(guó)生物梅里埃公司全自動(dòng)化熒光酶標(biāo)系統(tǒng)的雙抗夾心免疫熒光發(fā)光法進(jìn)行檢測(cè)血清PCT水平，實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格按照試劑盒的操作與說(shuō)明進(jìn)行?；颊哐逯蠺NF-α和IL-6的含量采用美國(guó)R&D公司酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa法)試劑盒測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 患者療效比較

與對(duì)照組相比，觀察組患者的疾病總有效率為56.67%，疾病總有效率顯著升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(見(jiàn)表1)

表1 兩組患者近期療效的比較 (例，%)

(n=30)

2.2 兩組患者臨床體征監(jiān)測(cè)情況

與患者治療前相比，觀察組和對(duì)照組患者治療后，中心靜脈壓(CVP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、中心靜脈血氧飽和度(SCVO2)、每小時(shí)尿量(UV)變化情況顯著增加，心率(HP)以及APACHEII評(píng)分顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組相比，觀察組患者中心靜脈壓(CVP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、中心靜脈血氧飽和度(SCVO2)、每小時(shí)尿量(UV)變化情況顯著增加，心率(HP)以及APACHEII評(píng)分顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(見(jiàn)表2)

表2 兩組患者臨床體征監(jiān)測(cè)情況

與治療前相比，aP<0.05；與對(duì)照組相比，bP<0.05

2.3 兩組PCT、TNF-α和IL-6監(jiān)測(cè)情況

與患者治療前相比，觀察組和對(duì)照組患者治療后，PCT、TNF-α和IL-6顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組患者PCT、TNF-α和IL-6比對(duì)照組顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(見(jiàn)表3)

表3 兩組PCT、TNF-α和IL-6監(jiān)測(cè)情況

與治療前相比，aP<0.05；與對(duì)照組相比，bP<0.05

3 討 論

烏司他丁作為一種尿胰蛋白酶抑制劑，可以明顯抑制胰蛋白酶、絲氨酸蛋白酶、纖溶酶和透明質(zhì)酸酶等多種酶、抑制細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生和炎癥介質(zhì)的釋放進(jìn)行有效抑制，并清除細(xì)胞內(nèi)氧自由基[5]。烏司他丁可以有效改善機(jī)體免疫功能下降、器官與細(xì)胞的損傷和功能降低和蛋白代謝異常等，在臨床膿毒血癥的治療中具有一定的效果[8-9]。在膿毒癥的治療中，早期針對(duì)性目標(biāo)液體復(fù)蘇(EGDT)主要通過(guò)液體復(fù)蘇治療保持患者血管內(nèi)液體容積循環(huán)正常，增加心臟的前負(fù)荷和心排血量，從而增加和恢復(fù)各組織器官的血液灌注，改善機(jī)體缺氧乏氧狀態(tài)。在液體復(fù)蘇治療過(guò)程中，可動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)或瞬時(shí)監(jiān)測(cè)臨床患者的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如CVP、MAP、尿量、SCVO2，以評(píng)估患者的血容量情況及身體機(jī)能[6,10]。EGDT液體復(fù)蘇方案參考膿毒癥救治指南[7]。研究證明，24 h內(nèi)積極液體復(fù)蘇是影響細(xì)胞壞死、惡化的重要因素。體液正平衡是導(dǎo)致患者病死的最重要的預(yù)后因素[11-12]。在感染性休克中，早期復(fù)蘇和4天內(nèi)的累積體液正平衡和患者病死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。早期液體復(fù)蘇策略能影響細(xì)胞代謝和導(dǎo)致細(xì)胞改變并影響SAP的臨床轉(zhuǎn)歸，因此早期液體復(fù)蘇對(duì)于SAP治療有著重要意義[13-14]。本研究顯示，觀察組患者給予烏司他丁聯(lián)合早期液體復(fù)蘇治療后，患者中心靜脈壓(CVP)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、中心靜脈血氧飽和度(SCVO2)、每小時(shí)尿量(UV)變化情況顯著增加，心率(HP)以及APACHEII評(píng)分顯著降低；觀察組患者的疾病總有效率為56.67%，疾病總有效率顯著升高，說(shuō)明烏司他丁聯(lián)合早期液體復(fù)蘇相比烏司他丁單獨(dú)治療療效更加顯著，可以有效緩解患者的臨床癥狀。

降鈣素原(PCT)是臨床常用的炎性反應(yīng)指標(biāo)，在健康人血清PCT含量十分低微；當(dāng)機(jī)體受到局部或大面積感染并發(fā)炎癥反應(yīng)時(shí)，敏感性高、特異性高的降鈣素原被大量迅速釋放入血，6～12 h即可檢出血清PCT，在診斷和鑒別細(xì)菌性感染性疾病具有較好的作用[15-16]。機(jī)體在普通感染的情況下，血清IL-6水平改變很小，當(dāng)重癥感染發(fā)生時(shí)，血清IL-6含量明顯升高。研究表明，IL-6可作為診斷細(xì)菌感染、膿毒血癥或敗血癥的早期靈敏性炎癥指標(biāo)，IL-6的升高程度和感染性疾病的嚴(yán)重程度呈明顯正相關(guān)[17-18]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)參與了機(jī)體的免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，在介導(dǎo)機(jī)體感染、創(chuàng)傷和炎癥反應(yīng)過(guò)程中起到重要的作用，TNF-α可以作為是內(nèi)源性致熱原從而直接引起機(jī)體發(fā)熱和細(xì)胞死亡[19-20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后體內(nèi)PCT、TNF-α和IL-6顯著降低，說(shuō)明烏司他丁聯(lián)合早期液體復(fù)蘇可以更加直接的緩解患者體內(nèi)的膿毒癥情況，有效緩解患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)和炎性因子的釋放。綜上所述，應(yīng)用烏司他丁聯(lián)合早期液體復(fù)蘇治療兒童膿毒血癥具有顯著的療效，可以為臨床治療兒童膿毒血癥提供有效的臨床參考依據(jù)。

致謝：感謝湖北省恩施州中心醫(yī)院兒一科全體同仁對(duì)該研究的幫助與支持。