神經(jīng)節(jié)苷酯治療新生兒缺氧缺血性腦病對(duì)患兒神經(jīng)相關(guān)因子及腦神經(jīng)損傷程度影響分析

(甘肅省婦幼保健院新生兒科疾病篩查中心 甘肅 蘭州 730050)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)的發(fā)生率明顯的上升，在具有基礎(chǔ)性合并癥的孕產(chǎn)婦中，新生兒HIE的發(fā)病率和致殘率均可進(jìn)一步的升高[1]。長期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，新生兒HIE患者的遠(yuǎn)期病死率可超過5%以上，同時(shí)患者發(fā)生多器官功能障礙的比例也較高[2]。

臨床上主要通過保守性的方式治療新生兒HIE，其能夠通過吸煙、利尿及降低顱內(nèi)壓等治療，進(jìn)而緩解腦組織的損傷表現(xiàn)，促進(jìn)新生兒HIE患者腦功能的病情恢復(fù)。但常規(guī)的方式治療后，新生兒HIE患者的病情緩解率仍然較低，治療后的遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率仍然維持在較高的水平[3]。神經(jīng)節(jié)苷酯是類神經(jīng)營養(yǎng)類藥物，其能夠通過對(duì)于神經(jīng)元細(xì)胞的促進(jìn)修復(fù)作用，促進(jìn)損傷的神經(jīng)元的膜完整性修復(fù)和線粒體功能的恢復(fù)，進(jìn)而改善HIE患者的病情，減輕患者的腦功能障礙程度[4]。部分研究者探討了神經(jīng)節(jié)苷酯治療新生兒HIE的臨床效果，認(rèn)為神經(jīng)節(jié)苷酯能夠提高新生兒HIE的近期治療效果[5-6]，但對(duì)于神經(jīng)節(jié)苷酯治療后的腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及神經(jīng)損傷相關(guān)因子的分析研究不足。為了指導(dǎo)臨床上新生兒HIE的治療，本次研究選取我院(2015年9月～2018年5月)收治的HIE患兒96例，探討了神經(jīng)節(jié)苷酯治療新生兒HIE的臨床效果，現(xiàn)作匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2015年9月至2018年5月收治的HIE患兒96例，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組48例，男28例，女20例；胎齡37～41周，平均(39.86±1.08)周；出生后1 min Apgar評(píng)分(5.30±1.63)分；病情程度：輕度12例，中度28例，重度8例。觀察組48例，男30例，女18例；胎齡37～41周，平均(39.92±1.11)周；出生后1min Apgar評(píng)分(5.31±1.69)分；病情程度：輕度11例，中度29例，重度7例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)臨床及腦部影像學(xué)檢查確診；(3)足月新生兒；(4)患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病者；(2)合并先天性疾病、血液疾病、自身免疫性疾病者；(3)存在嚴(yán)重感染、遺傳及代謝性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)畸形及合并顱內(nèi)出血者；(4)對(duì)本研究藥物過敏者。兩組HIE患兒胎齡、出生后1min Apgar評(píng)分及病情程度等一般資料比較，具有均衡性(P>0.05)。

1.2 方法

對(duì)照組給予常規(guī)的治療方式，包括吸煙、降低顱內(nèi)壓、利尿等治療；觀察組在對(duì)照組常規(guī)治療的同時(shí)，結(jié)合神經(jīng)節(jié)苷脂(國藥準(zhǔn)字H20083224生產(chǎn)企業(yè):北京四環(huán)制藥有限公司)，100 mg加入100 mL 0.9%的生理鹽水中靜脈滴注，每日1次，連續(xù)治療14天。所有研究過程經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)同意，患者本人簽同意書。

1.3 檢測方法

在入院后第二天常規(guī)采集患者肘部靜脈血4 mL，自然凝固后采集上層清亮液體，-20 ℃放置冰箱保存。采用貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的DX800免疫發(fā)光儀器及配套試劑進(jìn)行NSE及NGF檢測，室內(nèi)質(zhì)量控制符合標(biāo)準(zhǔn)。采用ELISA法檢測Caspase3、MBP的濃度，采用DG5033A酶標(biāo)儀(南京華東電子科技公司)進(jìn)行OD值檢測，配套試劑購自南京科維斯生物公司。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患兒治療后肌張力恢復(fù)、原始反射恢復(fù)、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間及治療前后神經(jīng)相關(guān)因子(NSE、Caspase3、MBP、NGF)、腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(收縮期峰值流速、舒張末期流速、阻力指數(shù))、NBNA評(píng)分變化情況。

采用新生兒神經(jīng)行為(NBNA)評(píng)分對(duì)患兒進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括主動(dòng)肌張力、行為能力、原始反射、被動(dòng)肌張力、一般狀況等共20項(xiàng)，沒項(xiàng)0～20分，滿分40分，得分越高，表示患兒的腦損傷程度越輕。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒癥狀恢復(fù)時(shí)間比較

觀察組患兒肌張力、原始反射及意識(shí)恢復(fù)恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1

表1 兩組患兒癥狀恢復(fù)時(shí)間比較

與對(duì)照組比較，aP<0.05(n=48)

2.2 兩組患兒治療前后神經(jīng)相關(guān)因子水平變化情況

治療前，兩組患兒神經(jīng)相關(guān)因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患兒NGF水平高于對(duì)照組，NSE、Caspase3、MBP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2

2.3 兩組患兒治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平變化情況

治療前，兩組患兒腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組患兒收縮期峰值流速和舒張末期流速快于對(duì)照組，阻力指數(shù)與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3

表2 兩組患兒治療前后神經(jīng)相關(guān)因子水平變化情況

與對(duì)照組比較，aP<0.05(n=48)

表3 兩組患兒治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平變化情況

與對(duì)照組比較，aP<0.05(n=48)

2.4 兩組患兒治療前后NBNA評(píng)分比較

治療前，兩組患兒NBNA評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7d、28d后，觀察組患兒NBNA評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4

表4 兩組患兒治療前后NBNA評(píng)分比較

與對(duì)照組比較，aP<0.05(n=48)

3 討 論

產(chǎn)程的異?；蛘呷焉镏型砥诘暮喜Y，能夠?qū)е路置溥^程中胎兒腦組織缺氧的發(fā)生，增加了腦組織的缺血性壞死風(fēng)險(xiǎn)[7]。在具有早產(chǎn)高危因素或者新生兒極低體重出生的人群中，HIE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和病死率風(fēng)險(xiǎn)均可進(jìn)一步的上升。長期的觀察發(fā)現(xiàn)，新生兒HIE患者遠(yuǎn)期發(fā)生癡呆或者腦癱的比例較高，其治療后遠(yuǎn)期言語、認(rèn)知功能缺陷的程度較為嚴(yán)重[8]。通過早期改善腦組織的血流灌注，緩解腦組織的水腫壓迫癥狀，對(duì)于新生兒HIE的治療具有重要的意義。但部分單中心的臨床分析研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的治療方式治療后，新生兒HIE的不良臨床結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍然無明顯的改善，同時(shí)患者治療后的并發(fā)癥的發(fā)生率仍然維持在較高的水平。

神經(jīng)節(jié)苷酯是神經(jīng)生長因子類藥物，其能夠通過誘導(dǎo)神經(jīng)鞘膜完整性的修復(fù)，改善神經(jīng)元線粒體的功能代謝狀態(tài)，進(jìn)而恢復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞的生理性功能。神經(jīng)節(jié)苷酯能夠通過抑制氧化自由基的形成，降低游離自由基對(duì)于腦組織的損傷破壞，從而降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率。相關(guān)研究還認(rèn)為，神經(jīng)節(jié)苷酯對(duì)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞成分的修復(fù)，能夠提高神經(jīng)元細(xì)胞的神經(jīng)支配功能，并顯著促進(jìn)神經(jīng)元的重塑，保護(hù)神經(jīng)元電生理活動(dòng)的穩(wěn)定性[9]。部分研究探討了神經(jīng)節(jié)苷酯治療新生兒HIE的臨床效果，認(rèn)為神經(jīng)節(jié)苷酯能夠提高患兒血清中神經(jīng)生長因子(NGF)，降低神經(jīng)特異性烯醇化酶(NSE)水平[10]，但對(duì)于髓磷脂堿性蛋白(MBP)及凋亡蛋白(Caspase3)的分析不足。

觀察組患者采用神經(jīng)節(jié)苷酯治療后，其肌張力恢復(fù)、原始反射恢復(fù)時(shí)間等，均明顯短于常規(guī)治療組，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異較為明顯，提示了神經(jīng)節(jié)苷酯治療對(duì)于患者腦組織神經(jīng)元細(xì)胞損傷的保護(hù)性作用，這主要由于神經(jīng)節(jié)苷酯的治療，能夠促進(jìn)損傷的神經(jīng)元細(xì)胞的鞘膜的再生，提高神經(jīng)元間質(zhì)成分的新生，進(jìn)而改善腦電生理和神經(jīng)元的支配功能。NGF是神經(jīng)營養(yǎng)類生長相關(guān)因子，其能夠抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，NSE、Caspase3、MBP是神經(jīng)元細(xì)胞凋亡過程中釋放的糖蛋白水平，本次研究中觀察組患者治療后的NGF明顯高于對(duì)照組，而NSE、Caspase3、MBP明顯低于對(duì)照組，提示了神經(jīng)節(jié)苷酯對(duì)于患者神經(jīng)損傷相關(guān)因子的改善作用。分析其治療方式的機(jī)制，考慮由于神經(jīng)節(jié)苷酯的下列幾個(gè)方面的作用有關(guān)[11-13]：(1)神經(jīng)節(jié)苷酯的治療能夠通過抑制神經(jīng)元細(xì)胞的程序性凋亡，提高對(duì)于自由基的清除能力，進(jìn)而降低神經(jīng)元損傷標(biāo)志物的釋放；(2)神經(jīng)節(jié)苷酯能夠通過減輕鈣離子超載導(dǎo)致的神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，進(jìn)而避免過度的囊泡機(jī)制激活導(dǎo)致的NSE、Caspase3、MBP的釋放。梁格等[14]研究者也發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)苷酯治療后，HIE患者的NGF可平均上升30%以上，同時(shí)神經(jīng)節(jié)苷酯治療后的患者腦功能評(píng)分也明顯的改善。治療后的觀察組患者的腦動(dòng)脈血流收縮期及舒張期峰值流速明顯高于對(duì)照組，提示了神經(jīng)節(jié)苷酯對(duì)于患者腦動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)的改善作用，這主要由于神經(jīng)節(jié)苷酯能夠減輕氧化資自由基對(duì)于腦血管的痙攣?zhàn)饔?，穩(wěn)定腦血管的動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。治療后的觀察組患者的新生兒神經(jīng)行為(NBNA)評(píng)分明顯高于對(duì)照組，提示了觀察組患兒新生兒神經(jīng)行為的改善，進(jìn)一步提示了神經(jīng)節(jié)苷酯的輔助治療價(jià)值。

綜上所述，神經(jīng)節(jié)苷酯能夠有效輔助治療新生兒HIE患者，其能夠抑制神經(jīng)損傷標(biāo)志物NSE、Caspase3、MBP的表達(dá)，改善患者的腦血流動(dòng)力學(xué)，并改善患兒的神經(jīng)行為功能。而對(duì)于神經(jīng)節(jié)苷酯治療后的臨床安全性的分析不足，是本次研究的局限所在。