復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤免疫治療的研究進(jìn)展

馮佳，彭敏，章必成

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，武漢 430060)

淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴組織的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均較高，10%～30%患者對初始治療耐藥或治療后復(fù)發(fā)[1-2]。即使在低風(fēng)險(xiǎn)患者中，仍有超過60%的霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma，HL)患者經(jīng)自體干細(xì)胞移植(autologous stem-cell transplantation，ASCT)治療后再次出現(xiàn)失敗[3-4]，完全緩解(complete response，CR)率僅12%[4]。同樣，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin Lymphoma，NHL)經(jīng)ASCT治療后復(fù)發(fā)率仍較高，預(yù)后不良[5-6]。在ASCT治療失敗的復(fù)發(fā)/難治性(ralapsed/refractory,R/R)HL患者中，本妥昔單抗(brentuximab vedotin,BV)療效有限，中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)僅5，6個(gè)月[7]。Rituximab的問世改變了NHL的治療模式，但僅對部分復(fù)發(fā)性NHL有效(20%～50%)[8-9]。因此，對于ASCT或分子靶向治療失敗后的R/R HL或NHL，尚無標(biāo)準(zhǔn)治療。近年，多項(xiàng)研究探討免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immunological checkpoint inhibitors，ICIs)或嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)免疫療法用于治療復(fù)發(fā)/難治性(R/R) HL或NHL的療效。筆者在本文將綜述R/R HL或NHL免疫治療的最新研究進(jìn)展，并對目前存在的問題進(jìn)行探討，對其未來進(jìn)行展望。

1 R/R HL

經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin Lymphoma，cHL)為HL最常見組織學(xué)類型，約占所有HL的90%。研究顯示初診cHL幾乎均可檢測到9p24.1異常，包括多體性(5%)，PD-L1、PD-L2的拷貝數(shù)增加(58%)或擴(kuò)增(36%)[10]。因此，基于9p24.1的高頻率改變和PD-1配體的表達(dá)增加，PD-1/PD-L1成為治療cHL的獨(dú)特靶標(biāo)。

1.1Nivolumab Ⅰ期(CheckMate 039)研究評(píng)估了Nivolumab治療23例R/R HL(BV和ASCT治療后復(fù)發(fā)進(jìn)展)的療效，結(jié)果顯示疾病控制率(disease control rate，DCR)高達(dá)100%，其中客觀緩解率(objective response rate，ORR)為87%，CR率為17%[11]。鑒于這些令人鼓舞的初步研究結(jié)果，后續(xù)的多中心、單臂臨床Ⅱ期CheckMate-205 研究進(jìn)一步評(píng)估了Nivolumab的臨床療效。該研究納入經(jīng)活檢確認(rèn)的auto-HCT失敗后的R/R cHL患者，在中位隨訪18個(gè)月時(shí)，仍有40%患者持續(xù)用藥；總體ORR為69%，各隊(duì)列的ORR為65%～73%；總體的中位持續(xù)反應(yīng)(duration of response，DoR)時(shí)間為16.6個(gè)月，PFS為14.7個(gè)月；患者耐受性良好，只有7%患者因治療相關(guān)不良反應(yīng)而停止治療[12]。基于CheckMate-039和CheckMate-205研究B隊(duì)列研究的總響應(yīng)率數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA于2016年5月批準(zhǔn)Nivolumab用于治療患有復(fù)發(fā)性或在HSCT治療后使用BV出現(xiàn)疾病進(jìn)展的cHL患者。在Nivolumab作為單一療法取得令人鼓舞的結(jié)果后，有研究進(jìn)一步探討了Nivolumab聯(lián)合其他療法的臨床療效。一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期、開放、多中心臨床試驗(yàn)納入61例可評(píng)估療效的R/RcHL患者，給予Nivolumab聯(lián)合BV的初始補(bǔ)救治療。所有接受治療的患者的CR為61%，ORR為82%。在可進(jìn)行療效評(píng)估的60例患者中，有54例患者接受了ASCT，其中42例患者在接受Nivolumab聯(lián)合BV治療后，直接接受了ASCT；17例患者接受了挽救治療，1例達(dá)到CR的患者接受了鞏固性放療[13]。由此可見，作為R/R HL的第一次挽救治療，Nivolumab聯(lián)合BV是ASCT的一種可耐受且有效的過渡，它取代大多數(shù)患者對化療的需求。與既往單獨(dú)使用Nivolumab或BV治療的數(shù)據(jù)相比，更高比例的患者獲得了CR，這是ASCT療效的關(guān)鍵預(yù)后因素。

1.2Pembrolizumab 多中心、開放性Ⅰb期KEYNOTE-013臨床研究評(píng)估了Pembrolizumab在R/R cHL患者中的安全性和有效性。該研究招募31例經(jīng)BV治療失敗的患者，Pembrolizumab治療后ORR達(dá)58%，中位PFS為11.4個(gè)月，6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為66%和48%；中位OS尚未達(dá)到，6個(gè)月和12個(gè)月的OS率分別為100%和87%。KEYNOTE-013研究證實(shí)了Pembrolizumab在復(fù)發(fā)性cHL中具有高抗腫瘤活性[14]。之后，KEYNOTE-087研究(單臂Ⅱ期)共納入210例復(fù)發(fā)/難治性cHL患者，結(jié)果顯示，ORR可達(dá)69%，9個(gè)月的OS率和PFS率分別達(dá)到97.5%和63.4%[15]。2016年4月，基于正在進(jìn)行的KEYNOTE-013研究和KEYNOTE-087研究的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA授予Pembrolizumab治療R/R cHL的突破性藥物資格。2017年3月，基于KEYNOTE-087研究的應(yīng)答率和應(yīng)答持續(xù)期數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembrolizumab用于治療難治性或三線及以上治療后復(fù)發(fā)的成人或兒童cHL。然而，作為一項(xiàng)單臂臨床研究，KEYNOTE-087無法證實(shí)不同療法在R/R cHL患者中是否存在療效差異。最近，KEEPING等[16]報(bào)道Pembrolizumab與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法之間的療效比較，展示了Pembrolizumab在治療R/R cHL方面的優(yōu)勢作用。

1.3Sintilimab 2018年12月27日，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)我國自主研發(fā)的腫瘤藥物Sintilimab(商品名：達(dá)伯舒，全人源抗PD-1單克隆抗體)用于治療難治性或三線及以上治療后復(fù)發(fā)的cHL，標(biāo)志著抗腫瘤免疫治療進(jìn)入了“中國創(chuàng)新時(shí)代”。之后，石遠(yuǎn)凱教授牽頭開展的Sintilimab治療R/R cHL的研究(ORIENT-1)，登上《柳葉刀·血液病學(xué)》2019年第一期封面。研究結(jié)果顯示，Sintilimab治療R/R cHL的ORR高達(dá)80.4%，安全性良好，有望成為R/R cHL患者一種新的治療選擇[17]。

1.4Camrelizumab Camrelizumab(SHR-1210)是我國自主研發(fā)另一種PD-1抑制劑。在2018年ASCO年會(huì)上，韓為東教授展示了Camrelizumab治療R/R cHL的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究成果。結(jié)果顯示，SHR-1210 聯(lián)合地西他濱的ORR高達(dá)89%，CR 率高達(dá) 67%[18]。由此可見，SHR-1210 聯(lián)合地西他濱不僅可以顯著提高CR率，也可以有效地逆轉(zhuǎn)HL對PD-1抑制劑的耐藥性，且安全性良好。在第11屆霍奇金淋巴瘤國際研討會(huì)(ISHL11)上，朱軍教授匯報(bào)了關(guān)于SHR-1210治療R/R cHL的Ⅱ期研究成果。研究結(jié)果顯示，ORR約為84.8%，CR率達(dá)30.3%，且毒副反應(yīng)可控[19]。

2 R/R NHL

2.1ICIs NHL分型眾多，主要包括B細(xì)胞淋巴瘤(B-cell lymphoma，BCL)和T細(xì)胞淋巴瘤(T-cell lymphoma，TCL)，不都具備對ICIs敏感的遺傳學(xué)特征；僅少數(shù)NHL類型常見9p24.1遺傳性改變，而導(dǎo)致PD-L1和PD-L2表達(dá)增加。

2.1.1BCL 原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL)是一種特殊類型的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)，卻具有許多與cHL類似的組織學(xué)和遺傳學(xué)特征，通常存在9p24.1染色體變異(擴(kuò)增和異位)[20-22]。ZINZANI等[23]評(píng)估Pembrolizumab治療R/R PMBCL的安全性和抗腫瘤活性，在納入療效分析的17例患者中，ORR為41%，顯著高于既往蒽環(huán)類方案的ORR 0%～25%[24-25]。在安全性方面，僅1例出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，1例出現(xiàn)4級(jí)靜脈閉塞性肝病。KEYNOTE-170研究進(jìn)一步證實(shí)了Pembrolizumab對既往接受過強(qiáng)化治療的R/R PMBCL患者的臨床有效性。該研究入組53例患者，中位隨訪9.7個(gè)月時(shí)，ORR為45%。在24例對治療有應(yīng)答的患者中，中位DOR尚未達(dá)到(1.1～19.2+個(gè)月)，實(shí)現(xiàn)客觀緩解的DOR為2.8個(gè)月(2.1～8.5個(gè)月)。安全性方面，因不良反應(yīng)中斷或停止Pembrolizumab治療比率分別為15%，8%[26]。2018年6月13日，基于KEYNOTE-170的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Pembrolizumab用于治療難治性或既往二線及以上療法治療后復(fù)發(fā)的PMBCL。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphomas，PCNSL)和原發(fā)性睪丸淋巴瘤(primary testicular lymphomas，PTL)也具有高頻率的9p24.1 / PD-L1 / PD-L2 拷貝數(shù)改變及基因易位，與PMBCL共有同種免疫逃逸的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[27]。NAYAK等[28]觀察Nivolumab在4例R/R PCNSL患者和1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的PTL患者中的療效。結(jié)果顯示，4例CR，1例PR，中位PFS為9個(gè)月(7～11個(gè)月)。濾泡型淋巴瘤(follicular lymphomas，F(xiàn)L)對非特異性細(xì)胞因子和ASCT治療均有較高反應(yīng)率[29-30]，因此，F(xiàn)L可能是一種固有的免疫敏感性惡性腫瘤。Nivolumab在治療R/R FL患者的ORR為40%[31]。一項(xiàng)關(guān)于Nivolumab治療R/R FL的第二階段試驗(yàn)研究(CHECKMATE 140)正在進(jìn)行中。盡管FL可能對ICIs有反應(yīng)，但反應(yīng)率明顯低于cHL。在CD20陽性的R/R FL患者中，Atezolizumab聯(lián)合obinutuzumab(第二代抗CD20單抗)的ORR為57%[32]，而Rituximab聯(lián)合Pembrolizumab的ORR為80%[33]。此外，多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中，包括ICIs聯(lián)合放療、化療或其他免疫調(diào)節(jié)藥物等。

2.1.2TCL TCL是一種難治性疾病，以全身化療為主，有研究顯示ICIs對其有效。一個(gè)最近的回顧性分析報(bào)告了7例復(fù)發(fā)/難治性男性NK/T細(xì)胞淋巴瘤，經(jīng)Pembrolizumab治療后，5例達(dá)CR，2例達(dá)PR。中位用藥7周期(范圍2～13周期)時(shí)，5例CR的患者均處于無病生存狀態(tài)。在一項(xiàng)關(guān)于Nivolumab治療R/R BCL、TCL和多發(fā)性骨髓瘤的研究中，TCL亞組的ORR為17%(4/23)，其中皮膚蕈樣肉芽腫ORR為15%(2/13)，外周T細(xì)胞淋巴瘤為40%(2/5)[31]。

3 結(jié)束語

首先，ICIs單藥治療HL有效率很高，而在NHL中表現(xiàn)不佳；而CAR-T細(xì)胞更適合于治療NHL，而對HL療效不佳。幾乎所有的HL中的RS細(xì)胞均表達(dá)PD-L1，表達(dá)率高達(dá)95%～100%，使其成為ICIs治療的優(yōu)勢人群。同時(shí)，由于HL腫瘤細(xì)胞數(shù)目并不多，而以微環(huán)境的細(xì)胞構(gòu)成和表達(dá)異常為主，且不表達(dá)B細(xì)胞表面相關(guān)的標(biāo)志物。但目前CAR-T作用靶點(diǎn)主要是CD19，使得CAR-T細(xì)胞在HL的治療應(yīng)用受限。對于NHL，僅少數(shù)類型具備9p24.1遺傳性改變，而不都高表達(dá)PD-L1。因此，除了PD-L1以外，需要尋找其他可預(yù)測療效的標(biāo)志物，以篩選出免疫治療潛在獲益人群。其次，要確定免疫治療的最佳時(shí)機(jī)、最佳組合和持續(xù)使用時(shí)間。目前免疫治療主要被批準(zhǔn)用于R/R患者的后線治療，是否可用在疾病的早期階段仍需進(jìn)一步探討，如作為移植前的搶救方案或作為初始誘導(dǎo)治療的一部分。經(jīng)PD-1抑制劑獲得CR患者中，是否可停止治療?何時(shí)停止治療?若停止治療后再次復(fù)發(fā)的患者，用PD-1抑制劑是否仍有效?這些問題均有待深入了解。第三，應(yīng)關(guān)注免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)。ICIs通過激活自身免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用，其藥物相關(guān)不良反應(yīng)會(huì)呈現(xiàn)多系統(tǒng)性、多樣性及復(fù)雜性，可累及多種器官和組織，如皮膚反應(yīng)、免疫相關(guān)腸炎、肝炎、肺炎、腎炎和內(nèi)分泌毒性(下丘腦炎、垂體、甲狀腺、腎上腺功能異常等)。CAR-T與TAA具有高度的親和性，易因識(shí)別失誤而攻擊正常細(xì)胞，導(dǎo)致誤傷現(xiàn)象，即“脫靶效應(yīng)”，可導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征，甚至可引起死亡。最后，要制定適宜的免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。雖然，目前監(jiān)測惡性淋巴瘤患者疾病活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)依賴于PET/CT，但其對指導(dǎo)臨床醫(yī)生評(píng)估ICIs反應(yīng)具有局限性。2007和2014修訂版惡性淋巴瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，僅適用于傳統(tǒng)治療模式。2016年提出“不確定反應(yīng)”的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，如假性進(jìn)展和超進(jìn)展。如何識(shí)別疾病進(jìn)展與假性進(jìn)展，仍是免疫治療的一難點(diǎn)。目前，正在研究的循環(huán)腫瘤DNA(ct DNA)的分析有望成為監(jiān)測患者腫瘤負(fù)荷的新方式。