FOLFOX4方案治療中晚期肝細胞癌所致心臟毒性的研究

梁秀群 沈永奇黃漢生 張青王志祥 林海永 謝華東 孔祥應 韓朝穩(wěn)

作者單位：545007 柳州 廣西醫(yī)科大學附屬柳鐵中心醫(yī)院1心電功能科，2腫瘤科；545001 柳州 3廣西科技大學第二附屬醫(yī)院化療科；545100 柳州 4柳州市柳江區(qū)人民醫(yī)院藥劑科；545001 柳州 5廣西中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院腫瘤科；537300 貴港 6貴港市平南縣第二人民醫(yī)院腫瘤科；545300 柳州 7柳州市融水縣人民醫(yī)院腫瘤科；550001 都勻 8貴陽中醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院腫瘤科

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率分別位列惡性腫瘤第四位和第二位［1］。手術切除是HCC最有效的治療方法，但多數(shù)患者就診時已為中晚期，失去手術治療機會［2-3］，化療成為常用治療方法之一。目前我國推薦奧沙利鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（FOLFOX4方案）治療中晚期HCC［4］，但中晚期患者常伴有水鈉潴留和心功能損害，因此防治其心臟毒性尤為重要。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑聯(lián)合雷替曲塞（RALOX方案）治療中晚期HCC的療效與FOLFOX4方案相當，但消化道反應、肝毒性、外周神經毒性，包括心臟毒性的發(fā)生率較低（RALOX方案的心臟毒性發(fā)生率僅為6.5%）［5-6］。本研究進一步以RALOX為對照，探討兩種方案心臟毒性發(fā)生情況和表現(xiàn)的差異，為臨床更好防治心臟毒性提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2017年12月廣西醫(yī)科大學附屬柳鐵中心醫(yī)院、廣西科技大學第二附屬醫(yī)院、柳州市柳江區(qū)人民醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院、貴港市平南縣第二人民醫(yī)院、柳州市融水縣人民醫(yī)院和貴陽中醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院共7個醫(yī)院就診的HCC患者。納入標準：⑴符合《中國肝細胞癌的診斷標準及分期標準》［7］中中晚期HCC的診斷標準；⑵既往未接受化療；⑶具有可測量病灶（CT或MRI診斷≥2 cm）；⑷年齡18～70歲；⑸無心臟疾病史；⑹體能、心臟功能、肝腎功能、血常規(guī)達到化療要求；⑺心電圖（electrocardiograph，ECG）、左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和心肌酶指標均正常。排除標準：⑴合并其他惡性腫瘤；⑵伴有嚴重的活動性感染或嚴重的心、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病；⑶伴有癥狀的腦轉移癌；⑷其他臨床試用藥物停藥時間小于4周。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者或家屬知情同意。

1.2 治療方案

根據(jù)不同化療方案分為觀察組和對照組。觀察組患者采用FOLFOX4方案治療：奧沙利鉑（南京制藥廠生產，批號為 201309112，201410122，201603111）85mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產，批號為 14052511，15023524，16063312）200mg/m2，靜脈滴注2 h，d1-2；5-FU（上海旭東海普藥業(yè)有限公司生產，批號為FA130906，F(xiàn)A141213，F(xiàn)A161017）400mg/m2，靜脈滴注 2 h，繼以 600 mg/m2，持續(xù) 22 h，d1～2；14 d為1個周期，至少完成3個周期。對照組患者采用RALOX方案治療：注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司生產，批號為131221，140912，160110）3 mg/m2，靜脈滴注，15 min，d1；奧沙利鉑（南京制藥廠生產，批號為 201309112，201410122，201603111）130 mg/m2，靜脈滴注 3 h，d1；21 d 為 1 個周期，至少完成2個周期。所有方案中均未含有蒽環(huán)類藥物，采用肝動脈栓塞治療的患者均未注射化療藥物。

1.3 心臟毒性評價

所有患者治療前均進行心臟評估，包括ECG、LVEF和心肌酶（天門冬氨酸氨基轉移酶、乳酸脫氫酶和肌酸激酶等）。每個周期化療前及完成全部化療后1個月內復查以上指標。心臟毒性不良反應評價除上述指標還要結合心臟毒性臨床表現(xiàn)，并按常規(guī)毒性判定標準［8］分為0～Ⅳ級。隨訪時間截至化療結束后1個月，隨訪率為100%。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。性別、臨床分期（按中國肝癌臨床分期標準［7］）、病灶數(shù)量、心臟病史、介入治療史、肝功能分級、心臟毒性組間比較采用χ2檢驗進行分析。如理論頻數(shù)≥5，用普通χ2檢驗；如1≤理論頻數(shù)＜5，用連續(xù)校正χ2檢驗；如理論頻數(shù)＜1，用χ2檢驗的Fisher確切概率法。年齡和KPS評分組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較

2014年1月至2017年12月期間，共從7個醫(yī)院選取了133例中晚期HCC患者，其中FOLFOX4方案化療未達3周期或RALOX方案未達2周期而中途要求終止化療12例，最終符合納入標準并完成化療共121例，其中觀察組63例，對照組58例。兩組患者在年齡、性別、臨床分期、肝功能Child-Pugh分級、肝內病灶數(shù)量、KPS評分和肝動脈栓塞（TAE）治療比例差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較Tab.1 Comparison of the baseline data between the two groups

2.2 兩組患者心臟毒性的發(fā)生情況

觀察組與對照組的心臟毒性均主要表現(xiàn)為Ⅰ級和Ⅱ級，但觀察組Ⅰ級和Ⅱ級心臟毒性的發(fā)生率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（19.0%vs6.9%，P=0.049；14.3%vs3.4%，P=0.038），心臟毒性總發(fā)生率亦高于對照組（36.5%vs10.3%，P=0.001），見表2。

表2 兩組患者心臟毒性發(fā)生率的比較［n（%）］Tab.2 Comparison of the incidence of cardiotoxicity between the two groups［n（%）］

2.3 兩組患者心臟毒性評價指標的比較

觀察組的ECG異常發(fā)生率明顯高于對照組（36.5%vs10.3%，P=0.001），但兩組 LVEF減低、心肌酶升高情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（8.0%vs5.1%，P=0.541；6.3%vs3.4%，P=0.463），見表 3。其中兩組的ECG異常均主要表現(xiàn)為心律失常、ST-T改變和QT間期延長，觀察組的心律失常、ST-T改變和QT間期延長發(fā)生率與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義 （31.7%vs10.3%，χ2=8.198，P=0.004；20.6%vs6.9%，χ2=4.720，P=0.030；17.5%vs3.4%，χ2=6.183，P=0.013）。

表3 兩組患者心臟毒性評價指標的比較［n（%）］Tab.3 Comparison of cardiotoxicity evaluation indexes between the two groups［n（%）］

2.4 兩組患者心臟毒性的臨床表現(xiàn)

觀察組心臟毒性在臨床上主要表現(xiàn)為心律失常、心肌缺血、冠心病、心力衰竭、心肌炎和心包炎，其中心律失常、心肌缺血的發(fā)生率均高于對照組（31.7%vs10.3%，P=0.004；20.6%vs6.9%，P=0.030）。見表4。

表4 兩組患者心臟毒性的臨床表現(xiàn)［n（%）］Tab.4 Clinical manifestations of cardiotoxicity in two groups［n（%）］

3 討論

化療相關心臟毒性是指化療藥物對患者心肌或心電傳導系統(tǒng)產生的毒性作用。研究表明引起心臟毒性的常見化療藥物主要是蒽環(huán)類，其次是氟尿嘧啶類［9-10］。1969年 GAVEAU等［11］首次報道 5-FU 聯(lián)合化療可引發(fā)心臟毒性?？鼓[瘤藥物所致心臟毒性可分為可逆性和不可逆性心臟毒性，其中蒽環(huán)類和氟尿嘧啶類藥物所致的心臟損害屬于不可逆性心臟毒性，可影響患者藥物選擇及長期生存［12］。中晚期HCC患者目前主要推薦FOLFOX4方案化療，該方案雖然可使患者一定程度獲益，但療效依然較差。同時因FOLFOX4方案具有潛在的不可逆心臟毒性，限制了其在中晚期HCC治療中的應用，因此積極防治其所致心臟毒性意義重大。本課題組前期研究［5-6］發(fā)現(xiàn)RALOX方案治療中晚期HCC的療效與FOLFOX4方案相當，但消化道反應、肝毒性、周圍神經毒性、心臟毒性等不良反應較輕。因此，本研究以RALOX方案作為對照，進一步分析其與FOLFOX4方案所致心臟毒性的發(fā)生情況及臨床表現(xiàn)，結果發(fā)現(xiàn)兩種方案心臟毒性均以Ⅰ級和Ⅱ級為主，Ⅲ級、Ⅳ級少見，但FOLFOX4方案心臟毒性總發(fā)生率明顯高于RALOX方案，尤其Ⅱ級心臟毒性發(fā)生率明顯升高，提示兩種方案所致心臟毒性均為輕度，但FOLFOX4方案程度更嚴重。

目前認為5-FU所致心臟毒性的發(fā)生機制可能是冠狀動脈痙攣、心肌缺氧、內皮損傷、血栓形成、心肌壞死、代謝產物堆積等引起，其中獲得廣泛認同的是冠狀動脈痙攣［13-14］。亦有研究報道5-FU類藥物可導致血管內皮損傷、血管痙攣、斑塊破裂等，從而誘發(fā)心肌缺血、梗死，且與劑量、給藥時序和途徑有關［15］。而在5-FU所致心臟毒性的臨床表現(xiàn)研究方面，多項研究發(fā)現(xiàn)接受5-FU治療的癌癥患者ECG異常改變發(fā)生率達16%~50%［16-17］，且主要表現(xiàn)為心律失常、ST-T改變，也有研究報道68%～88%的患者ECG出現(xiàn)特征性缺血性改變［18］，38%的患者出現(xiàn)心律不齊或心臟傳導異常，但在5-FU相關性心臟毒性發(fā)作期間，血清心肌酶水平卻表現(xiàn)正常［19］。本研究發(fā)生發(fā)生心臟毒性的患者均出現(xiàn)ECG改變，其中以心律失常及ST-T改變?yōu)橹?，臨床表現(xiàn)為引起或誘發(fā)的心律失常、心肌缺血，嚴重者甚至引起心力衰竭，但LVEF下降及心肌酶升高發(fā)生率少見，與上述研究報道基本一致，但與蒽環(huán)類藥物主要引起心肌炎和心力衰竭明顯不同（以心肌酶升高和LVEF減低為主）［20］，提示治療過程中應加強對ECG的監(jiān)測，以期及早發(fā)現(xiàn)心臟毒性并采取防治措施，減輕可能發(fā)生的心臟毒性。同時本研究結果顯示，F(xiàn)OLFOX4方案治療所致的心臟毒性主要發(fā)生在3個化療周期后，且隨著化療次數(shù)增加，心臟毒性發(fā)生率也有所增加。但與PENG等［12］對直腸癌和胃癌患者進行的一項氟尿嘧啶類藥物心臟不良事件的前瞻性研究結果不一致，該研究發(fā)現(xiàn)5-FU所致的心臟毒性多數(shù)出現(xiàn)于5-FU治療的第1個周期或治療后不久，造成差異的原因可能與種族差異及所研究癌種不同有關。

綜上所述，F(xiàn)OLFOX4方案治療中晚期HCC所致心臟毒性發(fā)生率高于RALOX方案，均以輕度為主，但FOLFOX4方案更嚴重，對于有心臟病史及采用FOLFOX4方案發(fā)生心臟毒性的患者，采用RALOX方案治療可能是一種更好的選擇。