恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療肝郁血瘀型慢性乙型肝炎療效觀察

劉 雯，張賢兵，李福華，陳 萍

(安徽省阜陽市第二人民醫(yī)院肝病科，安徽 阜陽 236015)

慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是危害人類健康的主要疾病之一，全球每年約有65萬人死于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。中國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[2]。在CHB的發(fā)展過程中，肝纖維化是其演變?yōu)楦斡不谋亟?jīng)病理過程，因此如何防治肝纖維化，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化成為研究的重點。研究表明，抗病毒治療是延緩疾病發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，但抗病毒治療并不能替代抗纖維化治療，中西醫(yī)結(jié)合治療效果優(yōu)于單一的核苷(酸)類似物[3]。本研究采用恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊的方法，探討其對慢性乙型肝炎的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 符合2015年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準；中醫(yī)肝郁血瘀證符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》規(guī)定的肝炎肝郁血瘀證診斷標準。

1.2 納入標準 同時具備以下條件：①血清乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)、乙型肝炎病毒e抗原(hepatitis B e antigen，HBeAg)均陽性，HBV-DNA拷貝數(shù)>105/mL；②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)持續(xù)升高≥2倍正常值上限；③之前未接受過抗病毒治療的初治患者。

1.3 排除標準 排除合并其他肝炎病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、遺傳代謝性肝病等。

1.4 一般資料 60例均來源于2015年5月至2016年10月在安徽省阜陽市第二人民醫(yī)院肝病科門診和住院部診治的HBeAg陽性CHB患者。采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組30例，男21例，女9例，平均年齡(37.47±8.31)歲，平均病程(15.83±6.05)年；對照組30例，男18例，女12例，平均年齡(37.80±10.65)歲，平均病程(15.63±7.68)年。兩組性別構(gòu)成、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(性別：χ2=0.659，P=0.417；年齡：t=0.135，P=0.893；病程：t=-0.112，P=0.911)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組均予以常規(guī)保肝及支持治療。對照組予恩替卡韋分散片(每片0.5 mg，安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準字 H20140037)，每次0.5 mg口服，每日1次，空腹服用。觀察組在對照組療法的基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊(每粒0.5 g，上海黃海制藥有限責(zé)任公司，國藥準字 Z20020073)每次1.5 g口服，每日3次。療程均為48周。

2.2 指標觀察方法 治療4、12、24、48周末，分別檢測兩組患者的HBV-DNA水平、HBeAg定量和肝功能指標[ALT、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)]；采用法國Echohens公司Fibro Scan520(擁有肝臟彈性測量技術(shù)和肝臟脂肪變性定量診斷技術(shù)的肝臟硬度及脂肪變定量檢測設(shè)備)檢測肝臟瞬時彈性。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療后不同時點血清HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較 治療4周末，觀察組患者血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組(P<0.05)；治療12周末，兩組患者血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療48周末，觀察組HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療后不同時點血清HBV-DNA、HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

注：與對照組比較，*P<0.05

3.2 兩組患者治療前后血清ALT、TBIL水平比較 兩組治療前血清ALT、TBIL水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療4周末，兩組患者血清ALT、TBIL水平均較治療前顯著降低(P<0.05)；治療12周末，兩組患者ALT、TBIL均較治療4周末顯著降低(P<0.05)；治療24周末與治療48周末，兩組ALT、TBIL水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療4周末血清ALT、TBIL水平，治療12、24周末TBIL水平較對照組降低更為明顯(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清ALT、TBIL水平比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與治療4周末比較，bP<0.05；與治療12周末比較，cP<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 兩組患者治療前后肝臟瞬時彈性比較 兩組患者治療前肝臟瞬時彈性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療48周末，兩組患者肝臟瞬時彈性均顯著降低(P<0.05)，觀察組肝臟瞬時彈性指標降低程度顯著大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后肝臟瞬時彈性比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)惡心、腹脹、乏力及肝功能損害加重等不良反應(yīng)。

4 討論

恩替卡韋是國內(nèi)抗病毒治療的一線藥物，具有耐藥率低，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率高等優(yōu)點，可有效抑制病毒復(fù)制。但單純的抗病毒治療并不能替代抗纖維化治療，也不能完全有效降低肝癌的發(fā)生率，因此，在抗病毒同時進行抗肝纖維化治療是必要的治療措施。肝纖維化屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”“積聚”“癥積”等范疇，慢性乙型肝炎肝纖維化多因濕熱疫毒之邪瘀結(jié)，損傷肝脾，導(dǎo)致氣滯血瘀，絡(luò)脈瘀阻，治療應(yīng)以疏肝健脾、化瘀通絡(luò)為法則[7]。扶正化瘀膠囊由6味中藥組成。方中丹參活血祛瘀為君藥；冬蟲夏草補虛損、益精氣，桃仁助丹參活血化瘀，共為臣藥；松花粉益氣潤燥，絞股藍清熱解毒，同為佐藥；五味子味酸為引經(jīng)使藥。該藥針對肝纖維化正虛血瘀的基本病機而研制，臨床療效顯著，作用機制明確。臨床藥理研究顯示，扶正化瘀膠囊可降低肝細胞中金屬蛋白酶抑制因子的表達，增強金屬蛋白酶的生物活性，提高金屬蛋白酶水平，使過度沉積的細胞外基質(zhì)降解，軟化肝臟，同時可抑制肝星狀細胞增殖及活性，促進肝星狀細胞凋亡，有效降低細胞外基質(zhì)形成，緩解并阻止纖維化進程[8]。此外五味子內(nèi)含五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲和酯乙、醇提物等降酶有效成分，具有較好的保肝降酶，改善肝功能作用；五味子粗多糖、五味子水煎劑具有升高白細胞及增強免疫功能的作用[9]。

本研究結(jié)果表明，恩替卡韋聯(lián)合扶正化瘀膠囊比單一使用恩替卡韋治療肝郁血瘀型HBeAg陽性慢性乙型肝炎具有更快的保肝降酶效果，同時還可以提高HBV-DNA快速應(yīng)答、HBeAg的轉(zhuǎn)陰率，這可能與聯(lián)合治療有助于提高人體免疫功能有關(guān)[10]。另外觀察組肝纖維化指標改善程度明顯優(yōu)于對照組，且無明顯不良反應(yīng)。