比卡魯胺對(duì)T3期以上去勢(shì)前列腺癌患者血清PCA3、CgA的影響

閆 濤 井元恒 陳光耀 陳躍英 翁旭東

寧波大學(xué)附屬鄞州人民醫(yī)院泌尿外科（浙江寧波 315100）

前列腺癌是常見的的惡性腫瘤之一，由于早期癥狀較為隱匿，很多患者就診時(shí)已進(jìn)入中晚期[1]，此時(shí)癌組織已經(jīng)發(fā)生浸潤(rùn)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，很難進(jìn)行根治性手術(shù)[2]。臨床中對(duì)于T3期以上前列腺癌多采用手術(shù)或藥物去勢(shì)[3]，但治療后復(fù)發(fā)率較高，而且會(huì)由于雄激素缺乏引起很多并發(fā)癥[4]。比卡魯胺是非甾體類抗雄激素類藥物，常用于前列腺癌的治療[5]。血清新型前列腺癌抗原3（prostate cancer antigen 3，PCA3）、嗜鉻粒蛋白 A(chromogranin A,CgA)是目前前列腺癌診斷和療效觀察的常用指標(biāo)[5]。本次研究主要探索比卡魯胺聯(lián)合藥物或手術(shù)去勢(shì)治療對(duì)T3期以上前列腺癌血清PCA3、CgA的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院于2014年9月～2016年9月期間收治的116例T3期以上前列腺癌患者為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各58例。兩組患者年齡、臨床分期和Gleason評(píng)分相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本次研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，所有患者對(duì)本次研究知情同意，并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

二、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者經(jīng)過CT、MRI和穿刺活檢等檢查確診為前列腺癌；（2）患者治療前未進(jìn)行過藥物、手術(shù)等治療；（3）患者腫瘤分期在T3期以上。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者預(yù)計(jì)生存期不足6個(gè)月；（2）伴隨心、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重疾??；（3）患者對(duì)本次研究使用藥物過敏或治療依從性差。

三、治療方法

1.手術(shù)去勢(shì)治療：麻醉方式采取椎管內(nèi)麻醉或硬脊膜外腔阻滯麻醉，患者體位采取仰臥位。沿腹股溝做5cm左右斜形切口，分離精索至患者腹股溝內(nèi)環(huán)位置。將患者睪丸、附睪以及精索等部位從陰囊取出一并切除。術(shù)后觀察患者傷口有無滲出，保證傷口清潔。

2.藥物去勢(shì)治療：皮下注射醋酸亮丙瑞林緩釋微球（生產(chǎn)單位：北京博恩特藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字號(hào)H20093809）3.75mg/次，每4周給藥一次。觀察組在手術(shù)去勢(shì)或藥物去勢(shì)基礎(chǔ)上口服比卡魯胺片（注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20100125；生產(chǎn)分裝企業(yè)：阿斯利康制藥有限公司；規(guī)格：50mg/片），每日1次，每次50mg。兩組患者均進(jìn)行6個(gè)月治療。

四、觀察指標(biāo)

治療前后分別采用抗凝管采集2mL靜脈血，離心取血清，并于-40℃進(jìn)行保存。采用Trizol法提取總RNA，并按照說明書步驟檢測(cè)血清PCA3水平。采用人嗜鉻蛋白A（CgA）ELISA試劑盒（購自武漢貝茵萊生物科技有限公司）檢測(cè)患者血清CgA水平。分別于每個(gè)治療周期采集患者空腹靜脈血5mL，分離血清并于-80℃冰箱保存，采用ELISA試劑盒檢測(cè)患者血清PSA和睪酮的水平。

五、療效評(píng)定

療效評(píng)定：（1）完全緩解：患者血清PSA水平低于4ng/mL，血清睪酮低于0.02ng/mL，并持續(xù)1個(gè)月以上；（2）部分緩解：患者血清PSA較治療前下降超過50%，且持續(xù)1個(gè)月以上，血清睪酮低于0.02ng/ml；（3）疾病穩(wěn)定：患者血清PSA較治療前降低50%，但維持不足1個(gè)月或較治療前降低超過70%但不足50%并維持一個(gè)月以上；無效：患者血清PSA較治療前為降低或升高，但未達(dá)到前述標(biāo)準(zhǔn)100（%）。采用EORICQLQ-C30生活質(zhì)量被評(píng)定量表對(duì)患者軀體功能、認(rèn)知功能、情緒角色功能以及社會(huì)功能等進(jìn)行評(píng)分。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用t檢驗(yàn)比較組間差異；計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；等級(jí)資料以及方差不齊時(shí)采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)果

兩組治療效果比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組治療有效率明顯較對(duì)照組高，其中觀察組中50例患者治療有效，有效率為86.2%，對(duì)照組39例治療有效，治療有效率67.2%，見表2。

表2 兩組治療效果比較

二、不同治療方式對(duì)血清PCA3及CgA水平的影響

兩組治療前血清PCA3及CgA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組血清PCA3及CgA水平較治療前均明顯降低，且觀察組均低于對(duì)照組，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同治療方式對(duì)血清PCA3及CgA水平的影響（x±s）

三、不同治療方式對(duì)生活質(zhì)量的影響比較

兩組組內(nèi)相比，治療后兩組患者軀體功能、認(rèn)知功能、情緒角色功能、社會(huì)功能等評(píng)分治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療后評(píng)分高于治療前。兩組組間相比，治療前各項(xiàng)評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組各項(xiàng)評(píng)分與對(duì)照組相比，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組評(píng)分較對(duì)照組高，見表4。

表4 不同治療方式對(duì)生活質(zhì)量評(píng)分的影響（x±s）

討 論

藥物或手術(shù)去勢(shì)治療是臨床中常用的治療中晚期前列腺癌的方法[6]，但是治療后由于患者雄激素水平紊亂，患者會(huì)出現(xiàn)血糖、血脂等紊亂，術(shù)后心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。

前列腺癌腫瘤細(xì)胞的增殖與雄激素局部聚集有關(guān)[8]，相關(guān)研究顯示[9]，雄激素能夠與癌細(xì)胞表面雄激素受體結(jié)合并刺激腫瘤細(xì)胞的增殖活化。此外，研究表明[10]，腫瘤細(xì)胞雄激素受體的激活僅需要一定量的雄激素，便可在表皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子等作用下激活。因此認(rèn)為，雄激素在前列腺癌的增殖過程中發(fā)揮重要作用。本次研究中考慮將抗雄激素藥物比卡魯胺與藥物或手術(shù)去勢(shì)治療相結(jié)合用于治療T3期以上前列腺癌，旨在提高療效，減小不良反應(yīng)發(fā)生。本研究中結(jié)果顯示，采用比卡魯胺與藥物或手術(shù)去勢(shì)治療相結(jié)合治療的觀察組患者治療有效率明顯高于對(duì)照組（86.2%vs 67.6%，χ2=4.831，P=0.028），說明聯(lián)合治療有提高療效。根據(jù)馬敏等研究[11]，采用比卡魯胺聯(lián)合手術(shù)去勢(shì)治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用手術(shù)去勢(shì)治療，研究結(jié)果與本次結(jié)果相似。

目前研究認(rèn)為[12]，多種因子參與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，其中PCA3及CgA被認(rèn)為參與癌細(xì)胞的增殖、遷移與凋亡等過程。CgA主要由神經(jīng)細(xì)胞分泌[13]，相關(guān)研究顯示[14]，CgA能夠促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并且其含量與前列腺癌分期具有密切聯(lián)系，目前臨床中常用于前列腺癌診斷。PCA3是臨床上常用的前列腺癌腫瘤標(biāo)志物，在正常前列腺組織中PCA3表達(dá)量較低，但在前列腺癌組織內(nèi)表達(dá)量明顯增高[15]。因此，血清中PCA3及CgA可作為前列腺癌臨床診斷的預(yù)測(cè)指標(biāo)。比卡魯胺是一種非甾體類抗雄性激素藥物，能夠和雄激素受體結(jié)合，從而減少雄激素的表達(dá)。比卡魯胺能夠顯著降低雄激素對(duì)前列腺腫瘤的刺激從而抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)。本研究中，兩組患者治療后，PCA3及CgA水平均明顯下降（P＜0.05），其中觀察組PCA3及CgA水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。表明比卡魯胺聯(lián)合藥物或手術(shù)去勢(shì)治療能夠顯著降低血清中PCA3及CgA水平，抑制腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，從而提高治療效果。其原因可能比魯卡胺聯(lián)合手術(shù)或藥物去勢(shì)治療后，減少雄激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的增值作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增值，從而降低CgA和PCA3的表達(dá)。

本次研究還對(duì)兩組患者治療前后生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，治療后兩組患者軀體功能、認(rèn)知功能、情緒角色功能、社會(huì)功能等評(píng)分均叫治療前有所上升，表明兩種治療方法均能夠改善患者生活質(zhì)量。兩組間生活質(zhì)量評(píng)分相比，觀察組患者治療后軀體功能、認(rèn)知功能、情緒角色功能、社會(huì)功能評(píng)分均高于對(duì)照組，表明比卡魯胺聯(lián)合藥物或手術(shù)去勢(shì)治療能夠顯著改善T3期以上前列腺癌患者生活質(zhì)量，效果優(yōu)于單獨(dú)藥物或手術(shù)去勢(shì)治療。

總之，比卡魯胺聯(lián)合藥物或手術(shù)去勢(shì)治療可顯著下調(diào)血清中PCA3及CgA水平，進(jìn)而起到抑制腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的作用，提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量，進(jìn)一步證明較單純藥物或手術(shù)去勢(shì)治療治療效果更好。