不同表觀擴散系數(shù)與乳腺癌淋巴管侵犯的相關性研究

周霖，熊亮

乳腺癌淋巴管侵犯(lymphovascular invasion，LVI)與乳腺癌瘤灶大小、前哨淋巴結轉移等多種惡性生物學行為密切相關[1-2]，是導致乳腺癌預后不良的重要危險因素。既往研究指出[3-6]，乳腺癌邊緣發(fā)現(xiàn)LVI陽性，其腫瘤化療、手術切除后復發(fā)或遠處轉移率將顯著高于LVI陰性患者。可見LVI陽性對乳腺癌病情評估、治療策略的制定以及遠期預后的評估有著重要參考價值。

目前，對乳腺癌LVI的診斷主要是依賴于病理結果，由于穿刺組織的不足、穿刺位置不準確等因素，會導致穿刺組織難以準確反映整個瘤灶的病理狀態(tài)，易引起評判結果的偏差。磁共振信號差異能反映組織病理學特征，能通過影像學表現(xiàn)實現(xiàn)對微觀病理變化的預測，以提供全局性、無創(chuàng)性的診斷信息，正逐漸成為精準醫(yī)療發(fā)展的一個趨勢[7-8]。擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)是乳腺癌應用比較成熟的磁共振功能序列，DWI能夠通過對組織水分子布朗運動進行監(jiān)測，并以表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)對不同組織水分子擴散受限程度進行定量分析。ADC值大小與乳腺癌輔助化療效果[9]、病理類型[10]以及腋窩淋巴結轉移[11]等多種生物學行為密切相關。然而，將ADC值運用在乳腺癌LVI的預測研究國內尚鮮有文獻報道，本研究旨在研究DWI-ADC值對浸潤性乳腺癌LVI的預測價值。

材料與方法

1.臨床資料

收集湖北醫(yī)藥學院附屬人民醫(yī)院2015年1月-2018年1月診治的浸潤性乳腺癌患者臨床、病理學資料以及影像資料。納入標準：①患者術前均行常規(guī)MR及MR-DWI檢查；②患者行病灶手術切除后獲取到病理確診結果(病理類型)；③ MR檢查時間與病灶手術切除時間相隔短于2周。排除標準：①患者合并其他惡性腫瘤；②患者影像資料或臨床病理資料不齊全；③患者入院前行乳腺癌放化療等相關性治療。經過本研究入組標準嚴格篩選后，本研究共計納入乳腺癌患者87例，其中LVI陽性51例，陰性36例，年齡24～79(49.14±12.09)歲。

2.磁共振掃描

所有影像學檢查均在3.0T超導磁共振掃描儀(Skyra，Siemens，德國)配合4通道乳腺專用線圈完成。磁共振掃描參數(shù)包括：脂肪抑制(FS)T1WI(TE 5.0 ms，TR 9.0 ms)，F(xiàn)S T2WI(TE 4500 ms,TR 70 ms)，F(xiàn)OV 32 cm×32 cm，層厚5 mm。MR-DWI采用EPI序列：TE 8000 ms，TR 96 ms，b值取0、700 s/mm2，層厚5 mm，掃描時間132 ms。增強掃描FOV 34 cm×34 cm，層厚5 mm。動態(tài)增強掃描TE 2.6 ms、TR 5.3 ms，F(xiàn)OV 34 cm×34 cm，層厚9 mm；經肘靜脈注射對比劑(馬根維顯，拜耳)，劑量0.1 mmol/kg，注射流率2～3 mL/s。

3.磁共振圖像后處理及數(shù)據(jù)獲取

由兩名具有10以上影像診斷經驗的影像科醫(yī)師在未知病理結果的情況下進行獨立閱片。仔細參照常規(guī)MR圖像(T1WI、T2WI以及增強)，在工作站自動生成的ADC maps上手動勾畫興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，并獲取不同的ADC值。具體方法如下：①瘤灶最小ADC值，參照文獻[12-13]報道的方法，仔細避開較為明顯的壞死、囊變層面，選取到最佳病灶層面，沿病灶邊緣整體勾畫ROI，記錄最小ADC值，定義為Tumor-ADCmin。②瘤周腺體最大ADC值，參照文獻[14]報道的方法，對比T2WI與T1WI增強圖像，在ADC圖上視覺觀察到瘤周腺體組織ADC信號稍高處，放置約20 mm2的ROI，測量3次取其均值，定義為Peritumor-ADCmax。③計算ADCratio，ADCratio=Peritumor-ADCmax/ Tumor-ADCmin(圖1～4)。

4.臨床病理學資料評估

患者的臨床病理資料包括：年齡、T分期、前哨淋巴結轉移、激素受體(ER、PR、HER2)、Ki-67以及LVI。對手術切除病理標本進行取材，常規(guī)石蠟包埋切片，并行HE 染色；當顯微鏡下觀察到淋巴管或小血管內存在癌細胞栓塞時，定義為LVI陽性[1-2]。

5.統(tǒng)計學分析

結 果

1.基線資料的比較

LVI陽性組與LVI陰性組的乳腺癌年齡、激素受體(ER、PR、HER2)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而LVI陽性組與LVI陰性組的T分期、淋巴結轉移以及Ki-67表達差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 LVI陽性與陰性乳腺癌患者的基線資料比較

注：a代表t值；b代表卡方值。

2.LVI陽性組與LVI陰性組各ADC值的比較

LVI陽性組Tumor-ADCmin值低于LVI陰性組(t=3.311，P=0.001)；乳腺癌LVI陽性Peritumor-ADCmax值高于LVI陰性組(t=-2.054，P=0.043)；LVI陽性組ADCratio值亦高于LVI陰性組(t=-4.532，P<0.001)，見表2。

圖1 T2WI示病灶呈稍高信號，病灶周圍可見高信號區(qū)(箭)。 圖2 T1WI增強示瘤灶顯著強化。 圖3 沿著瘤灶邊緣勾畫ROI，工作站自動生成Tumor-ADCmin。 圖4 對照T2WI與T1WI增強圖像，在瘤灶周圍ADC信號較高處放置ROI，獲取Peritumor-ADCmax。

表2 LVI陽性與LVI陰性組各ADC參數(shù)值的比較

討 論

本研究結果顯示乳腺癌LVI陽性與較高的T分期、淋巴結轉移以及Ki-67高表達有關，與目前的主流研究結果相接近[15-16]。MRI對乳腺癌LVI的預測亦有相關文獻報道，Macchini等[17]指出，在動態(tài)增強磁共振(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)征象上，LVI陽性乳腺癌獲取到的達峰時間(time to peak，TTP)更短。Cheon等[18]研究結果表明，乳腺癌T2WI序列上出現(xiàn)高信號瘤周水腫帶是提示LVI的重要征象，并且T2WI瘤周水腫帶與LVI同是乳腺癌術后復發(fā)的獨立風險因子。

本研究通過對比乳腺癌LVI陽性組與陰性組MR-DWI各ADC值的研究發(fā)現(xiàn)，LVI陽性組Tumor-ADCmin值低于LVI陰性組。由于乳腺癌的生物學異構性，造成整個瘤灶腫瘤細胞分布的不均勻，瘤灶內微小液化、囊變以及間質纖維化等不同病理成分均有可能干擾ADC值的測量結果；由于腫瘤細胞引起水分子擴散受限程度更明顯，其ADC值也就更低，因此有學者提出Tumor-ADCmin能夠更客觀體現(xiàn)腫瘤細胞密集區(qū)，更真實反映腫瘤的惡性生物學行為[12-13]。此外，Mori等[19]指出，乳腺癌Ki-67的高表達與較低的ADC值相對應，而Ki-67的高表達又與LVI陽性密切相關，這進一步證實了LVI陽性組Tumor-ADCmin值更低。另一方面，乳腺癌LVI陽性Peritumor-ADCmax值高于LVI陰性組；這可能與乳腺癌LVI造成的瘤周水腫有關。Cheon等[18]發(fā)現(xiàn)，當乳腺癌表現(xiàn)為較高的惡性生物學行為時，會伴隨較多新生脈管的生成，以促使癌細胞通過脈管途徑發(fā)生潛在轉移；由于瘤周新生脈管的不成熟、脈管癌栓脫落引起的阻塞等病理因素，易造成瘤周水腫帶的形成；這將使得該瘤周區(qū)域水分子受限不顯著，ADC值將接近于最大，這也就解釋了LVI陽性乳腺癌Peritumor-ADCmax值較高的原因。本研究還發(fā)現(xiàn)，乳腺癌LVI陽性組與陰性組的ADCratio值具有統(tǒng)計學差異，這可能與以下因素有關：通過公式ADCratio=Peritumor-ADCmax/Tumor-ADCmin可以看出：LVI陽性組分母更大、而分子更??；LVI陰性組分母更小、而分子更大。因此，ADCratio值在兩組之間的可比性更強、差異性也就更大。其次，ADC值并不是一個絕對的數(shù)值，其測量結果可以受磁共振場強、噪聲強度、b值、模數(shù)轉換編碼等因素的影響[20]。因此，ADCratio值作為一種相對數(shù)值，能夠消除以上混雜因素對ADC值的干擾，能夠更真實客觀反映水分子擴散情況，從而起到標準化的作用，故而對乳腺癌LVI的診斷效能更優(yōu)，與國外類似研究結果相接近[21-22]。

本研究存在一定的局限性：首先，本研究屬于單中心研究，并未對不同磁共振場強、機型以及b值選擇等進行分層分析，因此可能與其他機構類似的研究存在一定范圍的偏差。其次，本研究屬于回顧性研究，入組時間較短，病例數(shù)目尚顯不足，有待在進一步研究中獲取更細化、更豐富的科研成果。

綜上所述，乳腺癌LVI與乳腺癌多種惡性生物學行為密切相關，MR-DWI各ADC值與乳腺癌LVI存在較大的相關性。ADC值為臨床預測乳腺癌LVI提供了定量化參考依據(jù)，當乳腺癌存在較大的LVI風險時，手術切除后浸潤性癌殘留可能性較大[23]，故此類患者手術方式難以選擇保乳術，應該以乳腺癌根治術為主，必要時擴大手術切緣，以減少術后復發(fā)或遠處轉移等不良預后的風險[24]。可見，本研究為MRI對乳腺癌病情與預后的判斷豐富了理論依據(jù)，對指導乳腺癌患者的干預性治療具有較高價值。