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    腦型肝豆?fàn)詈俗冃阅X皮層及皮層下核團(tuán)體積的磁共振研究

    2019-08-01 07:57:14康泰山楊天和林建忠蔡聰波張家興
    磁共振成像 2019年5期
    關(guān)鍵詞:核團(tuán)腦葉豆?fàn)?/a>

    康泰山,楊天和*,林建忠,蔡聰波,張家興

    肝豆?fàn)詈俗冃允且环N常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病,體內(nèi)蓄積的銅離子沉積在肝、腦、腎、角膜等處而引起器官功能損害,其中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為主的稱為腦型肝豆?fàn)詈俗冃訹1],目前尚欠缺對(duì)該疾病腦灰質(zhì)病變的系統(tǒng)性定量研究。因此本研究選擇基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量方法對(duì)30例腦型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吲c30名健康志愿者進(jìn)行比較研究,以期了解腦型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩哪X皮層及深部灰質(zhì)核團(tuán)的損害特點(diǎn)。

    1 材料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    搜集2009年10月至2014年3月30例首次確診且未經(jīng)臨床治療的腦型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?,所有病例均?jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科檢查確診和收治。其中,男24例,女6例,年齡18~28歲,平均(23.6±2.9)歲,均為右利手。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)語(yǔ)障礙等錐體外系癥狀、體征;(2)角膜K-F環(huán)陽(yáng)性;(3)血清銅藍(lán)蛋白<200 mg/L;(4)尿銅>100 μg/24 h。所有入組患者除了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀外,均伴有以上臨床表現(xiàn),其中5例患者有輕度肝功能異常。肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷以2001年萊比錫城第8屆國(guó)際威爾森氏病會(huì)議制定的評(píng)分系統(tǒng)為依據(jù)[2]。另招募30名年齡[(23.3±2.7)歲]、性別(男24名、女6名)及教育背景程度匹配的健康志愿者組成對(duì)照組。所有患者和對(duì)照組志愿者均無(wú)家族性精神疾病,無(wú)腦外傷史,無(wú)高血壓、心肺疾病及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并經(jīng)所有研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)。

    1.2 MRI掃描參數(shù)及圖像分析

    MRI檢查采用Siemens 3.0 T Verio超導(dǎo)掃描儀和8通道頭顱線圈。主要掃描參數(shù):常規(guī)橫斷面T2WI TSE(TR 5800 ms,TE 96 ms),F(xiàn)OV 220 mm×220 mm,矩陣320×320,層厚5 mm,層間隔0.5 mm,共28層;3D T1WI矢狀位掃描參數(shù)為:TR 1900 ms,TE 2.7 ms,TI 900 ms,F(xiàn)A為9°,F(xiàn)OV 250 mm×250 mm,矩陣256×256,層厚1 mm (總共176層)。在掃描期間,固定受試者頭部,要求保持安靜狀態(tài),平臥于掃描儀內(nèi)。

    采用腦功能處理軟件(functional MRI software library,F(xiàn)SL;Version 5.06)對(duì)3D T1WI圖像進(jìn)行處理。

    腦皮層基于體素的形態(tài)學(xué)測(cè)量(voxel_based morphometry,VBM)分析:(1)使用FSL-FIRST工具,線性配準(zhǔn)MNI模板,并進(jìn)行場(chǎng)校正,去除腦外結(jié)構(gòu);(2)分割腦灰、白質(zhì),非線性配準(zhǔn)、創(chuàng)建模板并融合成4D圖像;(3)設(shè)計(jì)矩陣:雙樣本t檢驗(yàn),檢驗(yàn)次數(shù)60!/(30!×30!)次;(4)采用基于體素隨機(jī)置換檢驗(yàn)并基于自由閾值的cluster水平進(jìn)行校正;(5)獲取顯著差異像數(shù)(經(jīng)TFCE校正,P<0.05),以MNI模板的各個(gè)腦葉為模板,分別獲取左、右半球各個(gè)腦葉顯著差異體積及該模板各個(gè)腦葉總體積(圖1,2)。

    腦深部灰質(zhì)核團(tuán)的分析:使用FSL-FIRST對(duì)核團(tuán)容積表面網(wǎng)格參數(shù)化,形成一個(gè)點(diǎn)分布參照模型,可變形曲面自動(dòng)參數(shù)化使其與數(shù)據(jù)頂點(diǎn)的對(duì)應(yīng)。處理過(guò)程包括:場(chǎng)校正,線性配準(zhǔn)MNI模板上,分割腦干、丘腦、伏隔核、尾狀核、殼核、蒼白球及杏仁核,形成表面網(wǎng)格化三維圖進(jìn)行頂點(diǎn)分析(圖3),步驟:(1)融合各個(gè)結(jié)構(gòu)網(wǎng)格化三維圖形成4D網(wǎng)格化圖;(2)設(shè)計(jì)矩陣(雙樣本t檢驗(yàn));(3)進(jìn)行基于表面的頂點(diǎn)分析并輸出結(jié)果(到達(dá)參照模型頂點(diǎn)以紅色表示,未到達(dá)頂點(diǎn)以藍(lán)色表示,藍(lán)色深淺反映其萎縮程度),進(jìn)行FDR校正,以P<0.05,獲得結(jié)果;獲取各個(gè)核團(tuán)的體積。

    1.3 統(tǒng)計(jì)分析

    采用SPSS (版本17.0)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,數(shù)據(jù)結(jié)果以x±s表示,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雙側(cè)各腦葉皮質(zhì)萎縮率計(jì)算公式為:患者皮質(zhì)萎縮率=(對(duì)照組腦葉皮質(zhì)體積均值-患者相應(yīng)腦葉皮質(zhì)體積)/對(duì)照組腦葉皮質(zhì)體積均值×100%,獲取左、右半球腦葉皮質(zhì)顯著萎縮體積計(jì)算萎縮率、對(duì)比左、右半球皮質(zhì)損害差異。獲取對(duì)照組腦干及各核團(tuán)體積均值,然后以對(duì)照組體積均值為分母,分別計(jì)算雙側(cè)基底節(jié)各核團(tuán)及腦干萎縮率,計(jì)算公式為:患者各核團(tuán)及腦干萎縮率=(對(duì)照組結(jié)構(gòu)體積均值-患者相應(yīng)結(jié)構(gòu)體積)/對(duì)照組結(jié)構(gòu)體積均值×100%。所得數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析,兩兩比較萎縮率差異。

    2 結(jié)果

    2.1 腦干及腦深部核團(tuán)信號(hào)改變

    磁共振常規(guī)平掃直接觀察發(fā)現(xiàn),有25例患者蒼白球、21例患者殼核、18例患者尾狀核、18例患者丘腦、10例患者伏隔核、15例患者腦干均呈T1WI低信號(hào)和T2WI高信號(hào),且無(wú)明顯軟化灶。3例患者豆?fàn)詈?殼核、蒼白球)呈T1WI高信號(hào)和T2WI低信號(hào)。2例患者豆?fàn)詈顺蔜1WI等信號(hào)和T2WI低信號(hào)。

    2.2 VBM結(jié)果

    VBM顯示雙側(cè)額、頂、枕、顳和島葉皮質(zhì)均擴(kuò)散性萎縮(圖2)。分別獲取左、右半球各腦葉體積并計(jì)算大腦各個(gè)腦葉皮質(zhì)和小腦皮質(zhì)的萎縮率,結(jié)果如表1。各個(gè)腦葉出現(xiàn)不同程度的皮質(zhì)萎縮,其中以島葉損害最為明顯;兩側(cè)對(duì)應(yīng)腦葉皮質(zhì)萎縮具有顯著性差異。

    2.3 FSL-FIRST分析結(jié)果

    圖1 A:腦皮層灰質(zhì)體積VBM分析示意圖?;疑珵楸窘M模板,藍(lán)色為MNI額葉模板,紅色為FSL-VBM統(tǒng)計(jì)分析后顯著差異像素,依次獲取各個(gè)腦葉顯著差異像素和該腦葉模板像素。B:基底節(jié)核團(tuán)分割示意圖。淡藍(lán)色:尾狀核;淺紅色:殼核;藍(lán)色:蒼白球;綠色:丘腦;黃色:海馬尾部 圖2 腦灰質(zhì)體積的VBM分析。A、B:軸狀面顯示;C:冠狀面顯示;D:矢狀面顯示。大腦、小腦和腦干灰質(zhì)體積廣泛性減小(黃色代表顯著減少區(qū)域) 圖3 腦干和腦深部核團(tuán)的頂點(diǎn)分析。A:冠狀位顯示;B:矢狀位顯示。紅色表示到達(dá)頂點(diǎn),灰質(zhì)體積無(wú)顯著性變化;藍(lán)色表示未到達(dá)頂點(diǎn),灰質(zhì)體積顯著減小。1:殼核;2:尾狀核;3:伏隔核;4:丘腦;5:腦干;6:蒼白球;7:杏仁核Fig. 1 A: The schematic diagram of cortical gray matter volume analysis using VBM. Gray indicates the template of the group, blue indicates the MNI frontal leaf template, and red indicates the signi ficant difference pixel after the statistical analysis of FSLVBM. The signi ficant difference pixels of each brain leaf and the brain leaf template pixels were sequentially obtained. B: The schematic diagrams of basal ganglion nuclei. light blue: caudate nucleus; light red: putamen; blue: globus pallidus; green: thalamus; yellow:tail of hippocampus. Fig. 2 VBM analysis of gray matter of brains. A, B: Axial plane. C: Coronal plane. D: Sagittal plane. The volumes of cerebral cortices, cerebellum, and brain stem were signi ficantly decreased (yellow indicates the decreased regions). Fig. 3 Vertex analyses of brain stem and deep gray matters. A: Coronal plane. B: Sagittal plane. Red indicates reaching the apex and a normal volume. Blue means no reaching the apex and indicates a decreased volume. 1: Shell nucleus. 2: Caudate nucleus. 3: Nucleus accumbens. 4: Thalamus. 5: Brain stem. 6: Globus pallidus. 7: Amygdala.

    表1 肝豆?fàn)詈嘶颊吒鞔竽X葉及小腦的平均皮質(zhì)體積、萎縮率及雙側(cè)皮質(zhì)萎縮率對(duì)比差異(x±s)Tab. 1 Voxels and atrophy of cortical gray matter and cerebellum in the patients with hepatolenticular nucleus (x±s)

    表2 腦干和左、右大腦深部核團(tuán)體積、萎縮率比較及雙側(cè)核團(tuán)萎縮率對(duì)比差異(x±s)Tab. 2 Comparisons of atrophy rate in the brainstem and bilateral hemispheres (x±s)

    FSL-FIRST頂點(diǎn)分析顯示(圖3),除杏仁核外,殼核、蒼白球、尾狀核、伏隔核及腦干均有顯著萎縮;各個(gè)結(jié)構(gòu)體積均值統(tǒng)計(jì)結(jié)果:除杏仁核外,基底節(jié)核團(tuán)體積均值減少均有顯著差異,P<0.05(左側(cè)伏隔核及右側(cè)蒼白球,方差不齊,采用非參數(shù)檢驗(yàn),其余采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn));各個(gè)結(jié)構(gòu)萎縮率方差齊性檢驗(yàn)P=0.25,P>0.05,方差齊同,進(jìn)行方差分析兩兩比較結(jié)果見(jiàn)表2,基底節(jié)核團(tuán)(除杏仁核外)雙側(cè)對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)萎縮率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);雙側(cè)伏隔核萎縮最明顯,其次為殼核及蒼白球,再來(lái)就是丘腦、尾狀核反腦干。

    3 討論

    3.1 腦神經(jīng)細(xì)胞損傷

    銅藍(lán)蛋白合成障礙是腦型肝豆?fàn)詈俗冃宰罨镜倪z傳缺陷。銅離子進(jìn)入血液,選擇性沉積在腦、腎、角膜等肝外組織,一旦神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)膠質(zhì)代償能力耗盡,就出現(xiàn)臨床癥狀。其細(xì)胞毒性機(jī)制可能與過(guò)多結(jié)合蛋白質(zhì)和核酸、生物膜的脂質(zhì)氧化及產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基有關(guān)。大部分文獻(xiàn)對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃砸鹉X結(jié)構(gòu)改變僅強(qiáng)調(diào)過(guò)量銅沉積[3],往往忽略該病還有以下特點(diǎn):(1)銅藍(lán)蛋白合成障礙所致銅藍(lán)蛋白不足,而銅藍(lán)蛋白作為銅的供體參與細(xì)胞色素C及其他銅蛋白合成,具有亞鐵氧化酶作用,可將亞鐵氧化為高鐵狀態(tài),同時(shí)參與細(xì)胞鐵代謝;另外,在血漿銅藍(lán)蛋白作用下,神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Mn2+可氧化成Mn3+,再經(jīng)鐵傳遞蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至腦毛細(xì)血管脈絡(luò)叢;銅藍(lán)蛋白不足時(shí),可造成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鐵、錳沉積,最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和神經(jīng)退行性變[4-6]。(2)過(guò)量的銅在肝沉積造成肝損害,導(dǎo)致血氨升高,進(jìn)而干擾了腦的三羧酸循環(huán)導(dǎo)致大腦能量供應(yīng)不足、血腦屏障通透性增加引發(fā)腦水腫、腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的改變。血氨還可以刺激腦細(xì)胞對(duì)L-精氨酸的攝取,使一氧化氮產(chǎn)生增加,從而改變大腦的灌注。(3)過(guò)量的銅在腎沉積造成腎臟處理氨及其他有毒代謝產(chǎn)物的能力下降,必將又進(jìn)一步加重腦損傷[7-11]。

    3.2 腦型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叽竽X皮層的變化

    本研究發(fā)現(xiàn):(1)與對(duì)照組比較,腦型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱畈亢藞F(tuán)以伏隔核損害最為明顯,其次為殼核(殼核、蒼白球),再者是丘腦、尾狀核;這些核團(tuán)雙側(cè)萎縮率對(duì)比無(wú)顯著差異。我們的結(jié)果與既往研究不同[12],可能由于既往的研究主要肉眼觀察,伏隔核易誤認(rèn)為尾狀核頭部。伏隔核的95%神經(jīng)元是中型多棘γ-氨基丁酸(GABA)能投射神經(jīng)元,肝功能障礙時(shí),肝臟對(duì)GABA的清除能力下降,血氨升高亦導(dǎo)致腦內(nèi)GABA含量顯著增加,過(guò)量GABA導(dǎo)致該結(jié)構(gòu)損傷[13];(2)雙側(cè)杏仁核無(wú)明顯萎縮,這可能與基因缺陷的器官選擇性及親和性損害有關(guān);(3)腦干顯著萎縮,但這是否與銅、鐵及錳沉積或肝功能損害引起代謝性腦損害有關(guān)尚不明確??梢钥隙ǖ氖墙?jīng)腦干上、下走行的神經(jīng)纖維髓鞘存在損害。既往大多數(shù)研究認(rèn)為大腦深部核團(tuán)損害主要是銅沉積引起的神經(jīng)元顯著減少或軸突變性,但最近一些研究證實(shí)其損害是源于不同比例銅、鐵、錳的沉積[10,14],特別是鐵及錳順磁性物質(zhì)沉積所致。此對(duì)解釋基底節(jié)核團(tuán)復(fù)雜的MRI信號(hào)改變提供有力的基礎(chǔ)。

    本研究發(fā)現(xiàn)腦型肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叽竽X皮層的變化為:(1)雙側(cè)額、頂、枕、顳、島葉都存在不同程度皮質(zhì)萎縮,此與Piga等[15]運(yùn)用PET研究發(fā)現(xiàn)的彌漫性或局限性皮質(zhì)低血流灌注及Lee等[16]利用磁敏感加權(quán)成像發(fā)現(xiàn)的彌漫皮層礦化改變結(jié)果相似,說(shuō)明該病大腦皮質(zhì)損害特點(diǎn)具有彌漫性。(2)小腦的萎縮。近年來(lái)有學(xué)者做相關(guān)報(bào)道,主要是銅對(duì)皮層神經(jīng)細(xì)胞的毒性作用及重金屬在小腦核團(tuán)的沉積促使小腦萎縮[17]。張春蕓等[18]研究小腦、丘腦、中央前后回及額中回的灰質(zhì)萎縮,提出肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咤F體外系癥狀與小腦- 丘腦- 皮層回路參與的運(yùn)動(dòng)功能改變有關(guān)。(3)各腦葉中以島葉損害最明顯。Sureka等[19]發(fā)現(xiàn)血氨升高最易損害島葉,因此島葉皮層萎縮最明顯原因可能血氨升高及金屬(銅、鐵及錳)沉積共同作用的結(jié)果。(4)額葉及島葉以左側(cè)損害明顯,顳、枕及頂葉以右側(cè)損害明顯,左右兩側(cè)腦葉損害具有顯著差異。支持我們結(jié)果的證據(jù)有肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吣X的皮層誘發(fā)電位也表現(xiàn)為左右差異[20]。人腦的多種功能表現(xiàn)為一側(cè)優(yōu)勢(shì)。最近的研究表明,與結(jié)扎右側(cè)大腦中動(dòng)脈比較,結(jié)扎左側(cè)大腦中動(dòng)脈后大鼠的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)能力損害的更嚴(yán)重[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示鈷的濃度在肝豆?fàn)詈俗冃阅P痛笫笮∧X、紋狀體和下丘腦中含量較其它腦區(qū)顯著增加[22],而鈷的聚集會(huì)損害神經(jīng)細(xì)胞,這可能與本研究觀察到的小腦萎縮有關(guān)。

    3.3 本研究存在一定的局限性

    未能將患者的臨床癥狀數(shù)據(jù)和本研究數(shù)據(jù)做相關(guān)性分析,本研究?jī)H分析腦灰質(zhì)的改變,對(duì)于腦白質(zhì)的改變需增加掃描序列有待進(jìn)一步的分析。在今后的研究中將增加收集樣本量,完善相關(guān)臨床信息采集,加強(qiáng)隨訪力度,讓研究更加全面、深入。

    3.4 結(jié)論

    對(duì)于具有復(fù)雜臨床表現(xiàn)的各型肝豆?fàn)詈俗冃?,其受累腦葉的萎縮程度及定量檢測(cè)方面尚存在不足,故有必要在此基礎(chǔ)上加深研究。腦型肝豆?fàn)詈俗冃砸鸫竽X皮質(zhì)呈非對(duì)稱性彌漫損害和大部分基底節(jié)核團(tuán)對(duì)稱性損害。MRI結(jié)合臨床神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和SPECT有助于該病的分型。另外,MRI還可在隨訪、療效觀察和早期檢測(cè)銅的持續(xù)毒性影響方面起診斷作用。新的MRI掃描技術(shù)或許可以在腦的多種金屬代謝障礙方面扮演更重要角色,值得進(jìn)一步研究。臨床上,腦型和非腦型在影像方面的表現(xiàn)差異有待進(jìn)一步揭示。

    利益沖突:無(wú)。

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