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    腫瘤中SWI/SNF復(fù)合物亞基變異的作用及其相關(guān)治療策略進(jìn)展

    2019-08-01 06:17:28郭慶饒秋周志毅
    腫瘤防治研究 2019年7期
    關(guān)鍵詞:亞基肉瘤復(fù)合物

    郭慶,饒秋,周志毅

    0 引言

    染色質(zhì)重構(gòu)是基因表達(dá)動(dòng)態(tài)調(diào)控的重要機(jī)制之一,主要由不同的蛋白質(zhì)/蛋白質(zhì)復(fù)合物完成[1]。SWI/SNF復(fù)合物是首次在酵母中發(fā)現(xiàn)的影響交配型轉(zhuǎn)換的基因復(fù)合物之一,轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等蛋白將SWI/SNF復(fù)合物募集到DNA區(qū)域,沿DNA移動(dòng)并通過(guò)變構(gòu)核小體修改DNA的可訪問(wèn)性或可及性(重塑染色質(zhì)),通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子與暴露DNA的結(jié)合實(shí)現(xiàn)基因表達(dá)調(diào)控(抑制或者激活)。其亞基基因在20%以上的惡性腫瘤中發(fā)生突變[2]。

    1 SWI/SNF復(fù)合物及其功能

    哺乳動(dòng)物SWI/SNF復(fù)合物由多個(gè)亞基組成,包括兩個(gè)催化亞基BRM/SMARCA2和BRG1/SMARCA4,以及一組稱為BRG1/BRM相關(guān)因子的蛋白質(zhì)(是SWI/SNF復(fù)合物與DNA或蛋白質(zhì)結(jié)合所必需的亞基)[2]。SWI/SNF復(fù)合物主要包含兩類:BRG1/BRM相關(guān)因子復(fù)合物(BRG1/BRM associated factor, BAF)及多溴相關(guān)BAF復(fù)合物(polybromo-associated BAF, PBAF)。BAF及PBAF均包括三個(gè)核心亞基(SMARCB1、SMARCC1及SMARCC 2),輔助調(diào)節(jié)亞基存在差異,BAF主要包括ARID1A/1B、DPF1/2/3、SS18、SMARCE1、SMARCD1/D2/D3、ACTL6A及BRD9,PBAF主要包括ARID2、PBRM1、PHF10、SMARCE1、SMARCD1/D2/D3、ACTL6A及BRD7。SMARCA2及SMARCA4含有6個(gè)保守結(jié)構(gòu)域:QLQ結(jié)構(gòu)域、富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域、小解旋酶/SANT相關(guān)結(jié)構(gòu)域、DNA依賴性ATP酶結(jié)構(gòu)域、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LxCxE)和Bromo結(jié)構(gòu)域。Bromo結(jié)構(gòu)域與乙?;M蛋白相互作用,參與SWI/SNF復(fù)合物與DNA的結(jié)合和穩(wěn)定性。LxCxE結(jié)構(gòu)域與RB腫瘤抑制基因家族的成員結(jié)合,而QLQ結(jié)構(gòu)域與蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用有關(guān)。最后,解旋酶和DExDc結(jié)構(gòu)域分離DNA雙鏈,需ATP水解[3]。但這兩種ATP水解酶在功能上存在顯著差別,并不能彼此彌補(bǔ)。INI 1/SMARCB 1、BAF 155/SMARCC1和BAF170/SMARCC2稱為“核心亞基”,其對(duì)于SMARCA2或SMARCA4的ATP依賴染色質(zhì)重塑活性是必需的,主要參與雙鏈斷裂和核苷酸切除修復(fù)。SWI/SNF復(fù)合物還有7~10個(gè)輔助調(diào)節(jié)亞基,靶向特定的DNA或基因位點(diǎn),負(fù)責(zé)不同復(fù)合物靶向的特異性基因組。BAF復(fù)合物包含ARID1A/B,PBAF復(fù)合物包含PBRM1、ARID2、BRD7和PHF10[4]。其含有與DNA或組蛋白相互作用所需的特定結(jié)構(gòu)域(溴結(jié)構(gòu)域、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域、ARID及Zing finger等)[2-4]。

    SWI/SNF亞基不僅與啟動(dòng)子結(jié)合,而且與其他調(diào)控區(qū)域(如增強(qiáng)子和DNA復(fù)制起始區(qū))緊密結(jié)合。此外,SWI/SNF可結(jié)合/共沉淀許多蛋白質(zhì),在細(xì)胞周期、細(xì)胞骨架和染色體組織等過(guò)程中發(fā)揮作用[3]。表明SWI/SNF復(fù)合物的功能比單純的轉(zhuǎn)錄調(diào)控更為廣泛。

    2 SWI/SNF復(fù)合物亞基變異在腫瘤中的作用

    現(xiàn)針對(duì)各個(gè)SWI/SNF復(fù)合物亞基變異進(jìn)行分析,見(jiàn)表1[3,5]。

    2.1 催化亞基

    SMARCA2和SMARCA4雖同為SWI/SNF的ATP水解酶,但兩者在惡性腫瘤中的突變譜明顯不同。SMARCA4和SMARCA2在結(jié)直腸癌、漿液性卵巢癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌、肺癌和乳腺癌、膠質(zhì)瘤、黑色素瘤和鱗狀細(xì)胞癌中均有不同頻率的突變,在卵巢透明細(xì)胞癌、腎癌、血液系統(tǒng)腫瘤和髓母細(xì)胞瘤中存在SMARCA4突變但無(wú)SMARCA2突變[5-6],大多數(shù)突變位于解旋酶催化結(jié)構(gòu)域。SMARCA4是繼ARID1A之后惡性腫瘤中第二頻繁突變的SWI/SNF基因,其作用比SMARCA2更重要。

    在卵巢高鈣血癥型小細(xì)胞癌(small cell carcinoma of the ovary, SCCOHT)中均有SMARCA2蛋白缺失[7],常發(fā)生表觀基因改變。SMARCA2缺失可發(fā)生在橫紋肌樣瘤、乳腺癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、胃癌和卵巢癌中[7-8]。SMARCA2突變非常罕見(jiàn),但可見(jiàn)于腺樣囊性癌(5%)[9]。SMARCA4和SMARCA2是SWI/SNF的相對(duì)互斥亞基,在SMARCA4缺陷腫瘤中,SMARCA2上調(diào),可補(bǔ)充SMARCA4的功能丟失[4]。但在SCCOHT和SMARCA4缺陷性胸部肉瘤(SMARCA4-deficient thoracic sarcomas, SMARCA4-DTS)中SMARCA4和SMARCA2表達(dá)同時(shí)丟失[10],與在其他SMARCA4缺陷腫瘤中的合成致死關(guān)系不同。

    在SCCOHT中均有SMARCA4基因突變。SCCOHT是雙等位SMARCA4失活突變(包括截短、移碼或缺失),近一半的SCOOHT在種系細(xì)胞中檢測(cè)出SMARCA4突變,并可能表現(xiàn)為橫紋肌樣瘤易感性綜合征[11]。 SMARCA4-DTS也與重復(fù)性SMARCA4突變相關(guān),導(dǎo)致SMARCA4功能喪失[12]。

    催化亞基突變也出現(xiàn)在胃腸道低分化癌(undifferentiated gastrointestinal carcinoma, UGC)中,包括:結(jié)腸、小腸、胃和遠(yuǎn)端食道,主要顯示SMARCB1或SMARCA4失活,也有SMARCA2和ARID1A改變。SMARCA2和SMARCB1是UGC中最常見(jiàn)的SWI/SNF突變亞基(分別為77%和50%)。所有SMARCB1突變的病例也有SMARCA2突變,而SMARCA2和SMARCA4突變相互排斥, SMARCB1和SMARCA4之間也是如此[3]。

    2.2 核心亞基

    SMARCB1幾乎在所有惡性橫紋肌樣腫瘤(malignant rhabdoid tumor, MRT)中都存在基因缺失或截短突變,是MRT中唯一的重復(fù)性遺傳異常[13]。在家族性神經(jīng)瘤病和腦膜瘤中有SMARCB1雙等位基因丟失。80%以上的上皮樣腫瘤中也存在SMARCB1蛋白丟失(主要因純合子缺失)。而其他兩個(gè)核心亞基(SMARCC1和SMARCC2)卻鮮有突變[5]。

    在MRT中,SMARCB1缺失增加了多梳抑制復(fù)合物2(polycomb repressive complex 2, PRC2)亞基EZH2的豐度,EZH2高表達(dá)使PRC2不能被置換,導(dǎo)致DNA甲基化,從而抑制腫瘤抑制基因CDKN2A,導(dǎo)致增殖增加[14]。

    在腎髓質(zhì)癌[15]中存在不平衡易位后的SMARCB1截短。SMARCB1功能喪失可誘導(dǎo)細(xì)胞周期蛋白D1,導(dǎo)致細(xì)胞周期的G1期細(xì)胞增殖。SMARCB1缺陷約占鼻竇癌的10%[16]。與MRT一樣,其基因組高度穩(wěn)定,表明SMARCB1丟失可能是其發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素。低分化小兒脊索瘤存在由染色體22q11缺失引起的SMARCB1缺失[17]。

    2.3 輔助調(diào)節(jié)亞基

    在家族性脊膜瘤中,SMARCE1雜合突變并完全丟失,并與透明細(xì)胞組織學(xué)形態(tài)相關(guān)[18],更具侵襲性,較易擴(kuò)散轉(zhuǎn)移,可能與SMARCE1作用于類固醇激素反應(yīng)有關(guān)[19]。在透明細(xì)胞腎癌(約40%)、上皮樣肉瘤(約83%)和膽管癌(約32%)中存在PBRM1失活突變或缺失。14%的HCV相關(guān)肝細(xì)胞肝癌、小部分惡性黑色素細(xì)胞瘤和肺癌有ARID2失活突變[5]。

    表1 SWI/SNF復(fù)合物亞基在惡性腫瘤中的變異情況Table1 Abnormality of SWI/SNF complex subunits in malignant tumors

    ARID1A是腫瘤中突變頻率最高的SWI/SNF基因,一項(xiàng)約3 000份腫瘤標(biāo)本的大型研究發(fā)現(xiàn),其在10%以上的腫瘤中存在丟失:胃癌(14%)、間變性甲狀腺癌(14%)、低級(jí)別和高級(jí)別子宮內(nèi)膜樣癌(分別占29%和39%)、子宮癌(漿液癌18%、癌肉瘤14%)[5]。并在肝細(xì)胞癌[20]、肺腺癌[21]、膀胱癌[22]或膽管癌[23]中存在突變。約50%的卵巢透明細(xì)胞癌及近40%的子宮內(nèi)膜癌存在ARID1A突變,其也與良性子宮內(nèi)膜異位癥癌變相關(guān)[24]。 ARID1A在腫瘤中常發(fā)生截短突變,導(dǎo)致C末端結(jié)合區(qū)的缺失,破壞復(fù)合物的組合。ARID1A丟失并不能通過(guò)ARID1B的表達(dá)增多加以補(bǔ)償,且在大多數(shù)腫瘤中ARID1B表達(dá)比ARID1A更低[25]。

    SMARCC2突變很罕見(jiàn),但可見(jiàn)于微衛(wèi)星不穩(wěn)定的胃癌和結(jié)直腸癌[26]。 SKARCC2外顯子8的重復(fù)序列是移碼突變的熱點(diǎn),分別存在于胃癌(9%)和結(jié)直腸癌(15%)中。該突變產(chǎn)生終止密碼子,導(dǎo)致SMARCC2的功能喪失。

    2.4 滑膜肉瘤SS18移位

    SS18首先在滑膜肉瘤(synovial sarcoma, SS)中被鑒定,t(X; 18)(p11.2; q11.2)易位引起18號(hào)染色體上的SS18與X染色體上的SSX1、SSX2或SSX4融合[27],導(dǎo)致SS18 C末端與SSX蛋白的78個(gè)C末端氨基酸融合。SS18-SSX融合蛋白與正常SS18亞基競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合到SWI/SNF復(fù)合物中??赡苡捎谌诤系鞍左w積較大,SMARCB1亞基從滑膜肉瘤BAF(ssBAF)復(fù)合物中被置換。通常,SMARCB1被排出及降解導(dǎo)致功能喪失,然而,SW1/SNF復(fù)合物中的SS18-SSX進(jìn)入整合導(dǎo)致復(fù)合物功能增強(qiáng),即染色質(zhì)占據(jù)能力增強(qiáng)和PRC被強(qiáng)力驅(qū)逐置換。融合蛋白的SSX與特定DNA位點(diǎn)結(jié)合可導(dǎo)致ssBAF定向到其他的基因組位點(diǎn)[28],激活SOX2致癌基因。該機(jī)制使SWI/SNF復(fù)合物具有了致癌活性。

    3 其他SWI/SNF相關(guān)腫瘤發(fā)生機(jī)制

    SWI/SNF復(fù)合物可通過(guò)與長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)相互作用參與腫瘤發(fā)生。其機(jī)制是:lncRNA直接與SWI/SNF復(fù)合物相互作用,拮抗其活性,或使SWI/SNF復(fù)合物在某些特定位點(diǎn)募集[29],促使腫瘤發(fā)生。

    最近研究成果包括:(1)發(fā)現(xiàn)SWI/SNF復(fù)合物在譜系特異性基因增強(qiáng)子調(diào)節(jié)中的作用[30]。SWI/SNF復(fù)合物直接與p300組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合,從而調(diào)節(jié)靶基因上H3K27Ac(組蛋白H3K27乙?;┑幕钚浴_@種SWI/SNF調(diào)節(jié)在典型的遠(yuǎn)端增強(qiáng)子中顯示出強(qiáng)活性,主要參與分化和發(fā)育的基因。提示SWI/SNF亞基缺失(如SMARCB1、ARID1A)可通過(guò)該途徑誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生;(2)如前所述,SWI/SNF復(fù)合物(如SMARCB1)與PRC2的EZH2之間存在特異性拮抗關(guān)系,多梳復(fù)合物是SWI/SNF的關(guān)鍵非核小體底物。EZH2負(fù)責(zé)組蛋白H3第27位賴氨酸的三甲基化,這是與基因組轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)的標(biāo)記[14]。

    4 SWI/SNF復(fù)合物亞基驅(qū)動(dòng)相關(guān)腫瘤的新型治療策略探討

    在臨床上,對(duì)異常缺失的基因產(chǎn)物進(jìn)行恢復(fù)很難實(shí)現(xiàn),因此,對(duì)于基因表達(dá)缺失驅(qū)動(dòng)腫瘤的治療仍然存在很大的挑戰(zhàn)。但SWI/SNF亞基異常與其他致癌基因異常共同發(fā)生,因此,利用特異性的合成致死關(guān)系是其治療的有效途徑。合成致死關(guān)系是導(dǎo)致細(xì)胞適應(yīng)性喪失的兩種遺傳事件(如突變)的組合,即兩者同時(shí)發(fā)生將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。目前,對(duì)于SWI/SNF復(fù)合物亞基之間或SWI/SNF亞基缺失與異常激活的致癌信號(hào)途徑之間的合成致死關(guān)系已經(jīng)成為精準(zhǔn)治療的熱門領(lǐng)域。目前主要如下。

    4.1 SWI/SNF復(fù)合物旁系同源亞基內(nèi)部之間

    SWI/SNF亞基缺失腫瘤會(huì)表現(xiàn)出對(duì)其他旁系同源亞基獨(dú)特的強(qiáng)依賴性,以維持其增殖適應(yīng)性。如SMARCA4-SMARCA2及ARID1AARID1B。在SMARCA4缺陷非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞系中,RNAi文庫(kù)合成致死篩選發(fā)現(xiàn),SMARCA2為癌細(xì)胞系增殖所需的最強(qiáng)合成致死依賴性亞基[31]??墒褂冒猩锓肿拥呐潴w依賴性蛋白質(zhì)降解技術(shù)特異性降解亞基,直接靶向SWI/SNF ATP酶和溴結(jié)構(gòu)域[32]。

    4.2 SMARCB1表達(dá)缺失和EZH2抑制

    SMARCB1表達(dá)缺失和PRC2抑制之間存在合成致死關(guān)系,EZH2是PRC2的催化亞基。小分子介導(dǎo)EZH2抑制的臨床前研究已在SMARCB1缺陷腫瘤中得到驗(yàn)證[33]。而且,特異性EZH2抑制小分子還可與其他關(guān)鍵效應(yīng)信號(hào)抑制劑組合使用,以提高效果,如溴結(jié)構(gòu)域或SHH信號(hào)抑制劑[32]。

    4.3 SWI/SNF亞基缺失與其他下游依賴性信號(hào)通路

    在SWI/SNF亞基缺失腫瘤中,發(fā)現(xiàn)了多個(gè)其他下游依賴性信號(hào)通路的合成致死關(guān)系靶標(biāo),如YES1[34]、PARP[35]、ATR[36]、PIK3CA[37]、KRAS[38]、BRAF[3]、Topo Ⅱ[39]及細(xì)胞周期蛋白D1[40]等。

    SWI/SNF復(fù)合物與DNA損傷修復(fù)有關(guān)。SWI/SNF亞基缺失癌細(xì)胞對(duì)DNA修復(fù)途徑抑制劑的易感性增強(qiáng)。PIK3/AKT途徑在該領(lǐng)域具有重要意義?;趕hRNA的篩選研究發(fā)現(xiàn),PIK3CA(p110)和PIK3R2(p85)的兩個(gè)催化亞基在ARID1A缺陷癌細(xì)胞中顯示很高的脆弱性。抑制PIK3途徑藥物可能是易實(shí)現(xiàn)的臨床選擇。事實(shí)上,一些針對(duì)PIK3/AKT途徑節(jié)點(diǎn)的制劑已快速轉(zhuǎn)向FDA批準(zhǔn)[41]。SMARCA4表達(dá)缺失與對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑的耐受性相關(guān),EZH2抑制劑與依托泊苷(一種拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(Topo Ⅱ)抑制劑)在SMARCA4缺失腫瘤中具有協(xié)同抗腫瘤作用[42]。SMARCB1失活可導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D1上調(diào)。目前一種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)4/6抑制劑ribociclib(LEE011)正在進(jìn)行階段1/2臨床試驗(yàn)[40]。

    4.4 其他

    目前,針對(duì)滑膜肉瘤中致癌性SS18-SSX特異性降解或針對(duì)SS18-SSX的合成致死關(guān)系的治療途徑還在研究中。此外,SWI/SNF亞基還可作為治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子。如類固醇治療對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病的反應(yīng)與3個(gè)SWI/SNF亞基(SMARCB1、SMARCA4、ARID1A)的表達(dá)水平相關(guān):低表達(dá)與較高的治療反應(yīng)相關(guān)[43]。SMARCE1表達(dá)可用作卵巢癌和肺癌藥物反應(yīng)的標(biāo)志物:卵巢癌對(duì)順鉑、多柔比星和5-氟尿嘧啶的敏感度可能與低SMARCE1表達(dá)有關(guān)[44],低SMARCE1表達(dá)也與非小細(xì)胞肺癌的MET和ALK抑制劑耐藥相關(guān)[45]。

    5 總結(jié)

    SWI/SNF復(fù)合物在細(xì)胞信號(hào)調(diào)控等多個(gè)方面發(fā)揮了重要作用,并且,其亞基異常涉及較多惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展,因此,對(duì)其復(fù)雜的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用開(kāi)發(fā)研究很有意義,如進(jìn)一步研究SWI/SNF復(fù)合物異常對(duì)惡性腫瘤預(yù)后的影響、其表達(dá)缺失的具體機(jī)制(如SNP、插入缺失、拷貝數(shù)變異、體細(xì)胞DNA突變、甲基化/染色質(zhì)結(jié)構(gòu)/基因表達(dá)水平)及致癌機(jī)制(包括單個(gè)及多個(gè)亞基),基因組學(xué)時(shí)代的來(lái)臨也使系統(tǒng)研究SWI/SNF復(fù)合物異常涉及的信號(hào)通路、合成致死篩選及具體機(jī)制成為可能,從而為此類腫瘤的靶向精準(zhǔn)治療帶來(lái)希望。

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