奧馬珠單抗在兒童重度過敏性哮喘治療中的應(yīng)用

劉世英，殷 勇

(國家兒童醫(yī)學(xué)中心 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心呼吸科,上海200127)

重度過敏性哮喘是指需要使用中高劑量吸入皮質(zhì)類固醇(inhaled corticosteroids,ICS)與長效β2受體激動劑聯(lián)合制劑和口服白三烯受體拮抗劑或緩釋茶堿行長期維持治療才能控制哮喘癥狀或仍控制不佳的過敏性哮喘[1]。在0～14歲的中國兒童中，哮喘患病率、急性哮喘發(fā)作的百分比和哮喘發(fā)作頻率分別為3%、77%和47%[2]。在這些哮喘患者中，約20%為嚴(yán)重哮喘，即20%的患者未得到充分控制[3]。哮喘控制不佳導(dǎo)致肺功能下降、哮喘惡化的風(fēng)險增加、住院率升高和非計劃內(nèi)就診。患者需正確使用吸入糖皮質(zhì)激素和控制環(huán)境誘因。去除患者家長或患兒依從性不佳、用藥方法不正確、環(huán)境因素后發(fā)現(xiàn)，存在較強(qiáng)的變態(tài)反應(yīng)是哮喘控制不佳的重要原因，合并過敏性疾病是影響兒童及青少年哮喘控制的主要因素之一，需要給予更多的關(guān)注[4-5]。奧馬珠單抗是一種人源化單克隆抗體，能夠選擇性地與IgE結(jié)合，降低血清游離IgE、使免疫細(xì)胞表面高親和力IgE受體(high-affinity receptor of Fc portion of IgE,FcεRⅠ)下調(diào)，從而抑制IgE與效應(yīng)細(xì)胞(如肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞)結(jié)合。這一作用阻止了變應(yīng)原結(jié)合的肥大細(xì)胞的脫顆粒釋放促炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-13和白細(xì)胞介素-5等)以及與氣道炎癥和氣道重塑相關(guān)的生長因子[6-7]。2003年美國食品和藥品管理局、2005年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)將奧馬珠單抗作為對12歲以上嚴(yán)重頑固性變態(tài)反應(yīng)性疾病患者的附加治療。2009年，在歐洲獲得批準(zhǔn)用于治療6～12歲的患者[8-11]。奧馬珠單抗用于重度過敏性哮喘、難治性過敏性哮喘、耐藥性過敏性哮喘的治療至今已經(jīng)有十余年[11]。既往奧馬珠單抗用于重度過敏性哮喘的研究集中于12歲以上兒童及成人，但用于6～12歲兒童重度過敏性哮喘的治療亦取得了優(yōu)異效果，現(xiàn)就奧馬珠單抗在兒童重度哮喘中的應(yīng)用予以綜述。

1 奧馬珠單抗的發(fā)現(xiàn)及作用機(jī)制

1.1 發(fā)現(xiàn) 1966年美國的Ishizakas、瑞典的Bennich和Johansson，英國的Humphrey和Stanworth研究發(fā)現(xiàn)了IgE的抗體亞型[12]。Baniyash等[13]的研究表明，抗IgE單克隆抗體能有效抑制IgE與IgE受體的結(jié)合。Presta等[14]進(jìn)行了抗IgE抗體人源化研究。1996—1999年在美國進(jìn)行了Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)[15-19]，2000—2001年研究進(jìn)入第三階段，基于哮喘計劃包括在美國和歐洲進(jìn)行的三項(xiàng)針對中度至重度哮喘患者的重要大型研究[20-22]提供的證據(jù)，2003年美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)奧馬珠單抗正式投入市場[6,23-25]。

1.2 免疫學(xué)機(jī)制 漿細(xì)胞分泌的變應(yīng)原特異性IgE能夠發(fā)揮生物效應(yīng)，依靠第三個重鏈恒定區(qū)結(jié)構(gòu)域(Cε3)與組織肥大細(xì)胞和循環(huán)嗜堿性細(xì)胞表面FcεRⅠ(高親和力受體)或FcεRⅡ(CD23或低親和力IgE受體)結(jié)合。IgE能夠引發(fā)多種炎癥反應(yīng)，包括：①組胺、蛋白多糖和蛋白酶等介質(zhì)的快速釋放；②促炎細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄(白細(xì)胞介素-4、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6)；③促進(jìn)前列腺素-2和白三烯-4的合成，從而導(dǎo)致Ⅰ型超敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)；④促進(jìn)循環(huán)炎性細(xì)胞的黏附和浸潤。此外，IgE還具有多種免疫調(diào)節(jié)功能，包括促進(jìn)IgE受體的上調(diào)，促進(jìn)肥大細(xì)胞的存活，增強(qiáng)B細(xì)胞對變應(yīng)原的攝取能力。肥大細(xì)胞產(chǎn)生和誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子的表達(dá)，并可能相互協(xié)作，放大和延長易感個體的過敏反應(yīng)[2]。奧馬珠單抗是一種人源化單克隆抗體，能夠選擇性地與IgE結(jié)合，降低血清游離IgE、下調(diào)FcεRⅠ，從而抑制IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合。這一作用阻止了致敏的肥大細(xì)胞脫顆粒釋放促炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子(包括白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-13、白細(xì)胞介素-5)以及與氣道炎癥和氣道重塑相關(guān)的生長因子[6-7]。早期臨床研究驗(yàn)證了奧馬珠單抗中和IgE對過敏性氣道反應(yīng)的影響，并證明IgE阻斷減弱了中度過敏性哮喘患者對吸入變應(yīng)原的早期和晚期哮喘反應(yīng)，使痰中嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)減少，降低了氣道高反應(yīng)性，改善癥狀控制情況[15-16]，后續(xù)的一些研究也驗(yàn)證了這一結(jié)論[26]。該途徑的有效性也在季節(jié)性過敏性變應(yīng)性鼻炎患者中得到支持，其中抗IgE抗體的臨床療效與血清游離IgE水平降低有關(guān)[18-19]。某些Th2細(xì)胞相關(guān)炎癥小鼠模型顯示嗜堿性細(xì)胞促進(jìn)了Th2細(xì)胞反應(yīng)的早期進(jìn)程[13]。有研究檢測了IgE單克隆抗體奧馬珠單抗治療前后重癥哮喘患兒嗜堿性細(xì)胞的數(shù)量，發(fā)現(xiàn)奧馬珠單抗治療與血液循環(huán)中嗜堿性細(xì)胞數(shù)量顯著減少有關(guān)，與此同時臨床癥狀得到改善[27]，表明IgE水平與循環(huán)嗜堿性細(xì)胞之間存在聯(lián)系，并可能為奧馬珠單抗改善哮喘癥狀的機(jī)制提供一種新的見解。

2 奧馬珠單抗在兒童重度過敏性哮喘治療中的應(yīng)用

2018年全球哮喘管理和預(yù)防策略推薦對于年齡≥6歲第4步治療仍難以控制的中度或重度過敏性哮喘患者，加入抗IgE抗體(奧馬珠單抗)治療[1]。目前最新的適應(yīng)證：符合①年齡≥6歲；②長期對空氣變應(yīng)原，皮膚點(diǎn)刺或特異性IgE陽性；③血清IgE水平為30～1 500 IU/mL，體重為20～150 kg；④肺功能降低(第一秒用力呼氣量<80%預(yù)計值)，盡管已采取變應(yīng)原回避/優(yōu)化治療，但仍有頻繁夜間覺醒和(或)日間癥狀，多次嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作，需要全身激素、和(或)住院、和(或)入住重癥監(jiān)護(hù)室的中度或重度過敏性哮喘兒童或青少年[28-30]。根據(jù)血清IgE水平及體重，每2周或4周皮下注射奧馬珠單抗一次[21,25,31-33]。有研究表明奧馬珠單抗作用起效時間一般在30 d以內(nèi)，偏倚時間30～120 d[31]。但是目前的一些研究中，多在奧馬珠單抗治療第28周、52周、60周、72周，甚至104周進(jìn)行效果評價[21,25,31-33]。目前尚無任何哮喘指南給出明確減量或療程的建議，大部分使用均為個體化經(jīng)驗(yàn)性用藥[34]。

3 奧馬珠單抗用于兒童重度過敏性哮喘治療的評價體系/標(biāo)準(zhǔn)

目前主要的效果評價指標(biāo)包括血清IgE水平、哮喘惡化次數(shù)[哮喘的惡化指需要在使用全身皮質(zhì)激素3 d以上和(或)需住院和(或)急診就診，對于ICS維持治療階段患者，需要兩倍的維持劑量才能緩解癥狀]、吸入糖皮質(zhì)激素用量、急救藥物及口服或全身糖皮質(zhì)激素用量，哮喘控制測試評分、哮喘生命質(zhì)量及肺功能等。

Busse等[21]的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)將525例 12～75歲重度過敏性哮喘患者隨機(jī)分為兩組，在基礎(chǔ)治療的同時分別使用安慰劑或奧馬珠單抗治療，在16～24周時，奧馬珠單抗組的游離IgE水平在6～8 IU/mL，而安慰劑組游離IgE>62 IU/mL；接受28周奧馬珠單抗治療后，游離IgE中位數(shù)降低89%～98%。在ICS劑量維持階段，奧馬利單抗組哮喘惡化次數(shù)及平均惡化次數(shù)均減少(14.6%比23.3%，P=0.009；0.28比0.54，P=0.006)，平均惡化時間縮短(7.8 d比12.7 d，P<0.001)。與安慰劑組比較，奧馬利單抗組ICS劑量的中位數(shù)下降幅度明顯大于安慰劑組、ICS劑量降低50%以上的患者數(shù)量明顯多于安慰劑組、急救β受體激動劑使用次數(shù)減少，同時哮喘癥狀和肺功能的改善。研究證實(shí)在標(biāo)準(zhǔn)的哮喘治療中加入奧馬利單抗，可以減少哮喘的惡化、減少ICS和搶救藥物的使用。此觀點(diǎn)在隨后的很多研究中得到證實(shí)[23-25]。在Milgrom等[22]的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)也得出奧馬珠單抗在減少吸入糖皮質(zhì)激素使用的同時，能夠減少哮喘惡化次數(shù)。

在奧馬珠單抗投入使用10余年后，Hiroshi Odajima等[7]為驗(yàn)證日本人群的治療結(jié)果是否與先前研究人群的結(jié)果一致，納入38例6～15歲重度哮喘患者，基線時平均血清游離IgE水平為778.7 ng/mL；在使用ICS及其他哮喘控制藥物治療的基礎(chǔ)上接受24周奧馬珠單抗治療，24周時IgE降至15.6 ng/mL(95%CI13.8～17.5)，低于目標(biāo)水平(25 ng/mL)。哮喘發(fā)作率和住院率分別較基線降低69.2%和78.2%(P<0.001)。與基線比較，24周時哮喘癥狀總分、日?；顒釉u分和夜間睡眠評分及生活質(zhì)量評分均顯著改善(P<0.05)。11例(28.9%)患者哮喘控制藥物的使用劑量減少。

此外，研究證實(shí)，奧馬珠單抗在減少支氣管擴(kuò)張劑用量的同時也使患兒的肺功能、第一秒用力呼氣量、呼氣流速峰得到改善，呼出氣一氧化氮水平較安慰劑組顯著降低[35-36]。在Sztafińska等[37]收集了重度哮喘患兒及其照護(hù)者入院時(第1次訪視)及奧馬珠單抗治療16周(第2次訪視)、52周(第3次訪視)、104周(第4次訪視)時兒童哮喘生命質(zhì)量問卷和哮喘兒童照護(hù)者生命質(zhì)量問卷評分，結(jié)果提示第2～4次訪視時兒童哮喘生命質(zhì)量問卷和哮喘兒童照護(hù)者生命質(zhì)量問卷評分所有維度和總分均較第1次訪視顯著改善，第1次和第2次訪視時兒童哮喘生命質(zhì)量問卷評分與哮喘兒童照護(hù)者生命質(zhì)量問卷評分呈正相關(guān)。奧馬珠單抗全球10余年兒童及青少年用藥經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，奧馬珠單抗靶向結(jié)合過敏性哮喘氣道炎癥的核心因子IgE，從源頭阻斷過敏反應(yīng)，全面改善哮喘各項(xiàng)指標(biāo)。

4 奧馬珠單抗治療兒童重度過敏性哮喘的安全性

奧馬珠單抗用于過敏性哮喘治療已超過10年，安全性已得到證實(shí)。安全評估包括記錄所有不良事件、體檢、病史、生命體征以及有價值的任何臨床重大變化實(shí)驗(yàn)室檢查。有隨機(jī)對照試驗(yàn)證明奧馬珠單抗用于6～12歲兒童哮喘治療是安全有效的[37]。Lanier等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，納入627例6～12歲有明確的變應(yīng)原、使用中等劑量以上ICS但仍有哮喘癥狀或哮喘加重病史的兒童。奧馬珠單抗或安慰劑的平均使用時間約為49周，奧馬珠單抗至少使用32周的患者超過90%。兩組不良反應(yīng)的總發(fā)生率相似。奧馬珠單抗組不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。嚴(yán)重不良反應(yīng)：①只有1例患者發(fā)生中度抽動障礙，懷疑為與藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)；②奧馬珠單抗組哮喘惡化發(fā)生率低于安慰劑組(4%比9%，P<0.05)；③治療組與安慰劑組均無哮喘加重所致的死亡或停藥。研究證實(shí)對于使用中、高劑量的ICS哮喘癥狀仍控制不佳的中重度IgE介導(dǎo)的持續(xù)性過敏性哮喘兒童(6～12歲)，奧馬珠單抗維持治療有效，且耐受性好；另一方面該研究也證實(shí)奧馬珠單抗適用于6～12歲亞洲兒童。

一項(xiàng)回顧性分析納入了8項(xiàng)臨床研究，共3 429例中重度過敏性哮喘患者(5～79歲)，結(jié)果顯示，在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用奧馬珠單抗嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與加用安慰劑比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(3.8%比5.3%)[38]?！?2歲患者的不良反應(yīng)以注射部位常見，包括注射部位疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢；6～<12歲兒童與研究藥物有關(guān)的主要不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱和上腹痛等輕度或中度，偶見咽炎、暈厥、感覺異常、嗜睡、頭暈、直立性低血壓、潮紅、過敏性支氣管痙攣、咳嗽、腹瀉、惡心、光敏性、蕁麻疹、皮疹、瘙癢、胳膊腫脹、體重增加、疲勞等。罕見不良反應(yīng)有因合并寄生蟲感染、過敏反應(yīng)和其他嚴(yán)重過敏性疾病所產(chǎn)生抗奧馬珠單抗的抗體、咽喉水腫、血管性水腫(不良反應(yīng)比例≥1/10為十分常見；1/100～<1/10為常見；1/1 000～<1/100為偶見；1/10 000～<1/1 000為罕見)[29-30]。近10年，在全球兒童及青少年中的用藥經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，奧馬珠單抗治療兒童中重度過敏性哮喘總體安全有效。

5 奧馬珠單抗臨床應(yīng)用的后續(xù)研究

目前，奧馬珠單抗已批準(zhǔn)用于12歲及以上在高劑量的抗組胺藥物治療下仍有癥狀的慢性特發(fā)性蕁麻疹患者[29-30]。關(guān)于奧馬珠單抗在過敏性哮喘以外的許多不同患者群體中的研究也一直在進(jìn)行，并可能適用于其他疾病，如季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎、堅果過敏[18-19,39]。奧馬珠單抗是目前唯一的治療過敏性哮喘的單克隆抗體。Zielen等[40]納入的50例過敏性哮喘患者中8例IgE>1 500，提示奧馬珠單抗能夠阻斷更廣泛的IgE/體重組合的早期哮喘反應(yīng)。延長奧馬珠單抗使用時間能使更多患者受益。奧瑪珠單抗目前未批準(zhǔn)用于年齡<6歲的患者。在缺乏對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，無法提供有關(guān)奧馬珠單抗在體重>200 kg的過敏性哮喘患者中的療效和安全性的信息。根據(jù)各國目前批準(zhǔn)的說明書，奧瑪珠單抗只能用于體重150 kg以下的患者。2018年的一項(xiàng)研究納入了35例口服糖皮質(zhì)激素≥1年的重度過敏性哮喘患者，患者同時至少接受1.5年的奧馬珠單抗治療，采用減量方案：①奧馬珠單抗劑量減少一半；②如果患者在6個月后臨床穩(wěn)定，則劑量再次減半；③如果需要再次大劑量口服糖皮質(zhì)激素治療和(或)肺活量減少超過10%，奧馬珠單抗劑量會提高至上一次的水平，直至穩(wěn)定。結(jié)果顯示57.2%的患者減量或停藥后的12～30個月中未發(fā)生重度急性發(fā)作，超過50%的嚴(yán)重過敏性哮喘患者在口服最小劑量糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，奧馬珠單抗可以安全地根據(jù)一個漸進(jìn)的劑量降低方案減少或停藥[34]。然而目前尚無任何哮喘指南給出明確療程的建議，大部分為個體化經(jīng)驗(yàn)性用藥[34]。

綜上所述，奧馬珠單抗全球10余年兒童及青少年用藥經(jīng)驗(yàn)表明，對于6歲以上使用中高劑量吸入糖皮質(zhì)激素癥狀仍未得到控制的重度持續(xù)性變應(yīng)性哮喘(IgE介導(dǎo)的)兒童，使用奧馬珠單抗治療可全面改善哮喘各項(xiàng)指標(biāo)，減少糖皮質(zhì)激素藥物用量及急救藥物使用次數(shù)，總體安全有效。近年國外已注冊的臨床研究熱點(diǎn)主要為奧馬珠單抗在超IgE水平、超體重(體重<20 kg)、超年齡(<6歲)中重度哮喘人群中的應(yīng)用。關(guān)于奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的減量及停藥標(biāo)準(zhǔn)也是未來研究的一個研究重點(diǎn)。