2型糖尿病患者血清CA19-9升高的相關(guān)因素分析

洪真真，王婉茹，孫志純，黃文森，卓雅芬，張 翼

(1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院內(nèi)分泌科； 2.泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校內(nèi)科學(xué)教研室，福建 泉州 362000)

CA19-9是一種低聚糖腫瘤相關(guān)抗原，作為胰腺、結(jié)直腸、卵巢、肝臟、膽道、肺(腺癌)及其他腫瘤的主要標(biāo)志物被廣泛應(yīng)用于臨床，其中以胰腺癌升高最為明顯。CA19-9為非特異性腫瘤相關(guān)抗原，許多良性疾病如急慢性胰腺炎、膽道梗阻疾病也會(huì)導(dǎo)致CA19-9升高[1]。糖尿病是一種胰島慢性炎癥疾病，急慢性糖脂毒性在糖尿病發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用。有研究[2]顯示，糖尿病是胰腺癌的危險(xiǎn)因素，其總體危險(xiǎn)系數(shù)為1.4～2.1，因此，當(dāng)2型糖尿病患者出現(xiàn)CA19-9升高應(yīng)引起高度重視。既往研究[3-5]認(rèn)為，2型糖尿病患者CA19-9水平較健康對(duì)照組顯著升高，且與糖化血紅蛋白(HbA1c)呈正相關(guān)，經(jīng)降糖治療后，CA19-9水平明顯下降，而CA19-9水平與果糖胺關(guān)系如何，研究較少且具有爭(zhēng)議。本研究旨在探討健康人群及不同血糖狀態(tài)下2型糖尿病患者血清CA19-9變化特點(diǎn)及其可能影響因素，為伴有CA19-9升高的2型糖尿病的鑒別診斷及評(píng)估提供幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年4月至2016年4月于福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院住院的2型糖尿病患者及同期在該院進(jìn)行體檢的人群。排除既往有急慢性胰腺炎病史、胰腺手術(shù)外傷史及既往明確有腫瘤病史的糖尿病患者。共入選250例體檢人群(健康對(duì)照組)、650例經(jīng)超聲檢查證實(shí)未合并腹部腫瘤的2型糖尿病住院患者，其中男460例，女440例。根據(jù)HbA1c水平，將2型糖尿病患者分為血糖控制良好組(HbA1c<7.0%，良好組，n=217)及血糖控制欠佳組(HbA1c≥7.0%，欠佳組，n=433)。所有入選者均簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)

HbA1c的測(cè)定采用ADAMS A1c HA-8180全自動(dòng)分析儀；果糖胺、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、尿酸(UA)、肝功能測(cè)定采用BECKMAN 5800全自動(dòng)分析儀；CA19-9檢測(cè)采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法測(cè)定(UniCelDxI 800，參考范圍0～25 U·mL-1)；空腹C肽(FCP)及餐后2 h C肽(2 hCP)采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

正態(tài)分布定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多組間比較采用單因素方差分析，2組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Person相關(guān)分析法，多因素分析采用多元逐步回歸分析。使用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組各項(xiàng)指標(biāo)比較

3組性別、良好組和欠佳組的病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；健康對(duì)照組BMI、FPG、2 hPG、果糖胺、HbA1c、腎小球?yàn)V過率(GFR)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、尿酸(UA)水平顯著低于良好組和欠佳組(P<0.05)；健康對(duì)照組TC、HDL-c、LDL-c均高于良好組和欠佳組，而TG低于良好組和欠佳組(P<0.05);欠佳組C肽水平低于良好組(P<0.05)。詳見表1。

指標(biāo)健康對(duì)照組(n=250)良好組(n=217)欠佳組(n=433)P性別/男/女,n/n125/125102/115233/2000.240年齡/歲50.24±5.3859.35±12.06?57.79±13.15?<0.001病程/月—86.37±68.6190.39±75.460.530BMI/(kg·m-2)23.32±2.8824.68±3.43?24.24±3.53?<0.001

表1(續(xù))

1 mmHg=0.133kPa。*P<0.05與健康對(duì)照組比較；#P<0.05與良好組比較。-:無數(shù)據(jù)。

2.2 3組血清CA19-9水平比較

健康對(duì)照組、良好組、欠佳組血清CA19-9水平分別為8.30±4.63、14.01±14.59、28.68±14.42 U·mL-1。組間比較顯示健康對(duì)照組顯著低于糖尿病組(P<0.001)，欠佳組高于良好組(P<0.05)。

2.3 CA19-9與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

CA19-9水平與BMI、SBP、DBP AST、ALT、HDL-c、FPG、2 hPG、FCP、2 hCP、HbA1c及果糖胺均顯著相關(guān)(P<0.05)，其中與HbA1c及果糖胺的相關(guān)系數(shù)最高，詳見表2及圖1。

2.4 CA19-9多因素逐步回歸分析

以CA19-9為因變量，以BMI、SBP、DBP AST、ALT、HDL-c、FPG、2 hPG、FCP、2 hCP、HbA1c及果糖胺為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，最終進(jìn)入回歸方程的指標(biāo)為AST、果糖胺，相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)為0.437及0.243(P<0.05)。

表2 CA19-9與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

*P<0.05；**P<0.001。

CA19-9

CA19-9

CA19-9圖1 CA19-9與AST、果糖胺、HbA1c的相關(guān)性

3 討論

糖類抗原CA19-9是一種胃腸道腫瘤相關(guān)抗原，屬低聚糖類抗原，其結(jié)構(gòu)為唾液酸化的Ⅰ型乳糖系巖藻五糖，由胰腺、膽管、結(jié)腸、胃、子宮內(nèi)膜和唾液腺的上皮細(xì)胞分泌[6-7]。本研究結(jié)果顯示,血糖控制欠佳組CA19-9水平較控制良好組、健康對(duì)照組顯著升高，且回歸分析顯示，果糖胺升高是CA19-9的危險(xiǎn)因素。

高血糖是影響胰腺炎癥狀態(tài)并導(dǎo)致血清CA19-9過度分泌的關(guān)鍵因素[8-9]，CA19-9由胰腺外分泌細(xì)胞分泌，因此胰腺慢性炎癥不僅會(huì)加劇葡萄糖調(diào)節(jié)異常，還會(huì)導(dǎo)致CA19-9過度分泌[9-10]。CA19-9與血糖控制的相關(guān)研究目前并無完全一致的結(jié)果，于浩泳等[7]報(bào)道，CA19-9與HbA1c及糖化血清白蛋白(GA)均具有良好的正相關(guān)，且與HbA1c的相關(guān)性更高；但也有研究[11]顯示，HbA1c對(duì)CA19-9的影響高于GA。糖尿病患者CA19-9分解代謝下降的可能原因?yàn)镃A19-9和/或涉及CA19-9分解代謝蛋白質(zhì)的糖基化增加[11]。高血糖狀態(tài)下，有限組織正常細(xì)胞被前脂肪細(xì)胞或纖維結(jié)締組織替代，淀粉樣物質(zhì)沉積于胰島內(nèi)形成玻璃樣變，致組織破壞、細(xì)胞變性壞死的病理改變進(jìn)一步加重，導(dǎo)致核細(xì)胞內(nèi)的糖蛋白成分包括CA19-9大量釋放入血，故血清CA19-9水平輕度升高可作為胰腺外分泌功能損害的一個(gè)跡象[10,12]。

本研究結(jié)果顯示，果糖胺而非HbA1c是影響2型糖尿病患者CA19-9水平的主要因素之一。YOSHIMASU等[13]報(bào)道，腫瘤患者中血清CA19-9第一個(gè)隔室及第二個(gè)隔室消失曲線的半衰期分別為(0.5±0.1)、(4.3±1.5)d;RAPELLINO等[14]基于手術(shù)切除腫瘤時(shí)的衰減曲線計(jì)算得出，CA19-9的半衰期為1.1 d，而糖尿病患者CA19-9的半衰期為 9～10 d[11]。果糖胺主要反映糖尿病患者近2～3周的血糖控制情況，HbA1c是反映近2～3個(gè)月血糖控制情況[7]，因此，筆者推測(cè)這可能是果糖胺對(duì)CA19-9的影響較HbA1c大的原因之一。臨床上，筆者觀察到，病程較短的初發(fā)2型糖尿病患者CA19-9升高較為常見且數(shù)值較高，提示血糖的急劇升高可能是CA19-9升高的重要因素之一，包括慢性持續(xù)性高血糖的短暫性血糖升高，但這一推測(cè)仍需大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。DU等[9,15]發(fā)現(xiàn)，血脂異常與慢性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，特別是在HDL-c降低、LDL-c和TC水平增加的患者中，本研究相關(guān)性分析顯示，HDL-c與CA19-9呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.162,P<0.001)。

除果糖胺外，本研究結(jié)果顯示,AST亦是影響CA19-9水平的重要因素。AST和ALT是評(píng)價(jià)肝功能的敏感指標(biāo)，高血糖時(shí)，由于胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟脂肪堆積，容易導(dǎo)致肝細(xì)胞功能進(jìn)一步受損，肝星狀細(xì)胞激活、增殖，從而誘發(fā)肝細(xì)胞氣球樣變性、炎癥、壞死，導(dǎo)致肝功能損害使肝酶升高[16]。肝酶學(xué)與糖尿病相關(guān)性研究結(jié)果目前并不完全一致，有研究[16]顯示2型糖尿病合并代謝綜合征時(shí)其肝酶水平包括ALT、AST和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)均明顯增高;但也有研究[17]顯示,ALT和GGT異常與胰島素抵抗和糖尿病患病獨(dú)立相關(guān),而AST并不是糖尿病的獨(dú)立因素，ALT、AST和GGT水平與胰島素分泌指數(shù)無明顯關(guān)系。本研究結(jié)果顯示,AST是影響CA19-9的重要因素，可能與短暫高血糖對(duì)肝臟二次損害相關(guān)。

腫瘤標(biāo)志物不僅在癌變時(shí)發(fā)生異常表達(dá)，也受炎癥反應(yīng)、性別、年齡等因素影響[18]，非惡性疾病中也可出現(xiàn)異常表達(dá)。因此，筆者認(rèn)為，判斷糖尿病患者CA19-9升高的原因時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者的癥狀及其他檢驗(yàn)結(jié)果全面地綜合分析，可待血糖穩(wěn)定下降后，再行檢驗(yàn)及評(píng)估。血糖短期急劇升高的2型糖尿病患者更易出現(xiàn)CA19-9的升高，當(dāng)血糖下降后CA19-9明顯下降的患者其合并惡性腫瘤的可能性較??；反之，則應(yīng)高度關(guān)注是否合并胰腺等腫瘤的可能。

本研究的不足之處：1)本研究納入人群為橫斷面研究，未能較好地縱向觀察血糖控制前后CA19-9的對(duì)比；2)本研究中沒有測(cè)定血清淀粉酶、脂肪酶、CRP等胰腺炎癥的指標(biāo)，無法進(jìn)一步了解CA19-9與炎癥指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系。這些不足有待今后完善。