門脈高壓性胃病臨床研究進(jìn)展

王文生 綜述，陳東風(fēng)，文良志 審校

作者單位:400042重慶市 陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化內(nèi)科

PHG的發(fā)病率在不同的研究報道中差異較大，總體來說呈高發(fā)態(tài)勢。肝硬化人群并發(fā)PHG百分比從20%到98%不等[4]，而在門脈高壓人群中發(fā)病率在10%到80%[5]，這種差異可能與人群的選擇和缺乏統(tǒng)一的內(nèi)鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 門靜脈高壓 門靜脈高壓的發(fā)生是PHG發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，但門靜脈高壓患者并不都存在PHG[6]。肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是目前公認(rèn)的反映門靜脈壓力的客觀指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)HVPG≥12mmHg時，PHG發(fā)病明顯增加，并且重度PHG的患者比輕度患者HVPG更高。盡管有小樣本研究指出，PHG發(fā)生與HVPG、肝功能Child分級之間無確定的相關(guān)性，但大多數(shù)研究支持門靜脈壓力越高，PHG發(fā)生率越高，黏膜病變越嚴(yán)重[7]。Bang et al[8]研究隨訪了587名肝硬化患者，發(fā)現(xiàn)PHG發(fā)生率高達(dá)91.5%，與 HVPG、Child分級、MELD（Model for End-stage Liver Disease）評分以及生存期等指標(biāo)密切相關(guān)，且發(fā)生PHG的肝硬化患者預(yù)后更差，進(jìn)而提出PHG出現(xiàn)可作為肝硬化的預(yù)后評估因素。

有許多研究發(fā)現(xiàn)反映門靜脈壓力的HVPG、食管靜脈曲張與PHG的發(fā)病密切相關(guān)。并且通過藥物、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）或肝移植降低門靜脈壓力后，PHG得到了改善，進(jìn)一步佐證了門靜脈高壓在PHG發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。Sarin[9]和Chaves[10]團(tuán)隊均研究發(fā)現(xiàn)肝硬化導(dǎo)致門靜脈高壓的PHG發(fā)生率顯著高于非肝硬化導(dǎo)致門靜脈高壓患者，提示門靜脈高壓的病因也會影響PHG的發(fā)病，可能與肝硬化患者更容易發(fā)生門靜脈高壓有關(guān)。另外還有研究發(fā)現(xiàn)，食管胃靜脈曲張患者經(jīng)過內(nèi)鏡下注射硬化劑（endoscopic variceal sclerotherapy，EVS）或套扎（endoscopic variceal ligation，EVL）治療后，PHG會加重，這與血流重新分布導(dǎo)致門靜脈血流增加、壓力升高有關(guān)[11]。

1.2 血流動力學(xué)異常 分析254例肝硬化患者，其中并發(fā)PHG患者心臟指數(shù)、心輸出量更高，但體循環(huán)血管阻力及肺循環(huán)血管阻力較低，提示PHG可能只是肝硬化和門脈高壓導(dǎo)致的廣泛血管病變在胃的局部表現(xiàn)[12]。食管靜脈曲張治療后，PHG發(fā)病率及嚴(yán)重度均明顯增高，可能是由于曲張靜脈血流量減少后，胃黏膜血流增多瘀滯加重了PHG[7]。PHG患者血中TNF-α增高，刺激NO和前列環(huán)素的大量釋放，使胃部血管愈加擴(kuò)張，進(jìn)一步加重高動力性充血，形成惡性循環(huán)[7]。43例肝硬化PHG患者血清胰高血糖素水平較正常對照組明顯升高[13]。

1.3 黏膜屏障損害 門靜脈高壓等血流動力學(xué)改變會導(dǎo)致胃黏膜高動力性充血，激活細(xì)胞因子、生長因子、激素等，進(jìn)一步導(dǎo)致胃黏膜局部微環(huán)境發(fā)生變化。同時，這種高動力充血會損傷胃黏膜防御機(jī)制，介導(dǎo)促炎因子釋放，降低胃黏膜修復(fù)再生能力。許多研究證實PHG患者胃黏膜下層動靜脈通路開放，黏膜下層血流量增加，而黏膜層灌注減少引起缺氧。進(jìn)而誘發(fā)氧自由基、NO、TNF-α、內(nèi)皮素-1（ET-1）等因子過表達(dá)，破壞胃黏膜上皮細(xì)胞的完整性[4]。

胃黏膜充血瘀滯引起的低灌注和缺血缺氧，導(dǎo)致胃黏液-HCO3-屏障功能下降，黏膜對乙醇、膽鹽、非甾體抗炎藥（NSAIDs）及腸道內(nèi)毒素抵抗力下降。PHG大鼠胃黏膜組織學(xué)顯示TNF-α濃集，提示黏膜細(xì)胞凋亡活躍[11]。發(fā)現(xiàn)PUMA（p53正向凋亡調(diào)控因子）通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激依賴的凋亡途徑使PHG患者和小鼠模型胃黏膜細(xì)胞凋亡增加[14]。

有學(xué)者認(rèn)為Hp（Helicobacter pylori）感染通過改變胃黏膜微環(huán)境在某種程度上也會增加PHG患病風(fēng)險，但目前研究未發(fā)現(xiàn)Hp與PHG相關(guān)性的有力證據(jù)[11]。

2 臨床表現(xiàn)

PHG患者還會表現(xiàn)為慢性消化道出血引起的缺鐵性貧血（iron deficiency anemia，IDA），較少患者會有急性消化道出血[15]。學(xué)者們認(rèn)為患者血紅蛋白（Hb）在半年內(nèi)下降了20g/L，同時未應(yīng)用過NSAIDs，則表明存在慢性出血。針對PHG患者僅用Hb下降標(biāo)準(zhǔn)來判斷有無慢性失血可能會造成過度診斷。因為慢性肝病病人即使沒有消化道出血，由于常合并腎功能不全、脾亢、骨髓抑制也會表現(xiàn)為一定程度貧血。PHG急性出血較少見，在肝硬化患者急性上消化道出血中有2%～12%是PHG引起，大多為重度PHG患者（90%～95%）[4]。Gostout et al[16]對1496位急性上消化道出血患者統(tǒng)計分析，僅12人（0.8%）是由PHG引起，在非靜脈曲張出血中占8%。一般情況下，PHG引起的急性出血較輕，致死性出血非常罕見，需要輸血時，1或2個單位紅細(xì)胞懸液即可達(dá)到較好效果[7]。

針對絲黑穗病而言，如果要妥善加以防控則需要將農(nóng)作物種子拌于粉銹寧（25%）的藥劑中，確保摻入5%左右的藥劑來完成相應(yīng)的拌種處理。在某些情形下，技術(shù)人員如果察覺到黑穗病表現(xiàn)為蔓延趨向，那么針對整個植株都要予以拔除處理，最好能夠就地焚燒。及時察覺并且妥善處理黑穗病的舉措有助于防控黑穗病的后期擴(kuò)散。

3 診斷

3.1 內(nèi)鏡 PHG是一個內(nèi)鏡下診斷術(shù)語，通常在內(nèi)鏡檢查評估靜脈曲張情況時發(fā)現(xiàn)。內(nèi)鏡下特征為胃黏膜充血形成彌漫小紅斑，伴有白色邊界分割呈網(wǎng)格樣分布，如蛇皮樣改變、馬賽克征等。紅斑常位于胃體和胃底，胃竇部罕見，其大小和顏色取決于PHG嚴(yán)重程度，輕癥患者常呈細(xì)小粉紅色斑點(diǎn)如蛇皮狀或馬賽克，重癥患者多為聚集性猩紅熱樣紅斑[7]。內(nèi)鏡下對PHG嚴(yán)重程度分級有助于評估患者出血風(fēng)險。目前存在多種內(nèi)鏡下分類方法，各有優(yōu)勢。臨床常用的有3種:McCormack 2分法、NIEC（the New Italian Endoscopic Classification）2分法、BavenoⅡ共識 2分法。1985年，McCormack et al[2]根據(jù)紅斑情況將內(nèi)鏡下觀測到水腫胃黏膜上分布有細(xì)小白色網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，形如蛇皮狀，皺襞部斑紋狀表現(xiàn)的粉紅色斑點(diǎn)歸為輕度；紅斑彌散分布，呈彌漫性出血的歸為重度。1992年，NIEC[17]達(dá)成共識:將PHG黏膜基本病變分為四種。分別為馬賽克樣改變指伴有黃白色邊界的多形性小病變區(qū)；紅斑指約1mm的小且平的紅色點(diǎn)狀病變；粉紅斑指2mm左右的紅色稍圓狀隆起病變；黑褐斑指經(jīng)內(nèi)鏡沖洗后仍有黏膜內(nèi)出血的不規(guī)則黑或褐色病變。出現(xiàn)馬賽克征者為輕度；一旦有紅斑、粉紅斑或黑褐斑出現(xiàn)歸為重度。BavenoⅡ共識采用積分方式將PHG分為輕度（≤3分）、重度（≥4分）。該評分系統(tǒng)引入了胃竇血管擴(kuò)張癥（gastric antral vascular ectasia，GAVE），計分方法為:輕度黏膜馬賽克型=1分，嚴(yán)重黏膜馬賽克型=2分，紅斑分離=1分，紅斑融合=2分，并存GAVE=2分。Stewart et al[18]對該評分系統(tǒng)進(jìn)行了評估分析，其重復(fù)性較好，能較準(zhǔn)確反應(yīng)PHG相關(guān)出血風(fēng)險。

2013年，De Macedo GF et al[19]對臨床常用的PHG內(nèi)鏡分類方法的可靠性進(jìn)行了研究分析（表1）。結(jié)果提示內(nèi)鏡下馬賽克征、紅斑樣變、櫻桃紅樣斑對PHG診斷的特異性準(zhǔn)確性較高。

表1 內(nèi)鏡下征象診斷PHG可靠性

近期有研究[20]分析評估了PHG內(nèi)鏡分類方法在觀察者之間的一致性。納入了74例患者，結(jié)果顯示Tanoue和McCormack分類標(biāo)準(zhǔn)在觀察者間的一致性較低。

膠囊內(nèi)鏡（Capsule endoscopy，CE）對PHG的診斷亦有一定價值。有研究[21]指出CE診斷PHG與胃鏡的一致性高達(dá)90.6%，可作為一項非侵入性選擇，但研究樣本較小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本確證。另一項隨機(jī)對照試驗[11]發(fā)現(xiàn)，CE與金標(biāo)準(zhǔn)即上消化道內(nèi)鏡相比，CE的總體敏感度為69%，但受病變部位的影響較大，胃體部敏感度達(dá)到100%，而胃底部僅48%。

當(dāng)前，新的內(nèi)鏡技術(shù)如窄帶成像（NBI）、電子染色（i-scan）、富士智能色素內(nèi)鏡（FICE）的廣泛應(yīng)用，通過改善圖像質(zhì)量使診斷準(zhǔn)確性進(jìn)一步提升。Achim et al[22]進(jìn)行了一項評估i-scan系統(tǒng)對PHG診斷價值的前瞻性研究，納入了50位肝硬化患者，白光內(nèi)鏡下39人被診斷為PHG，行電子染色后增加了6人，且馬賽克征、紅斑樣變及黏膜下血管系統(tǒng)等更為清晰。說明i-scan系統(tǒng)對PHG診斷敏感性更高，更易發(fā)現(xiàn)PHG的特征性黏膜病變。

PHG有時需要與GAVE相鑒別，通常通過內(nèi)鏡下表現(xiàn)不難鑒別。GAVE患者病變常位于胃竇，表現(xiàn)為線性黏膜紅斑，但無馬賽克征，稱為“西瓜胃”。偶爾內(nèi)鏡下鑒別困難時，需借助活檢或組織學(xué)證據(jù)。GAVE組織學(xué)特征為黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張同時，常伴有纖維蛋白血栓形成及固有層梭形細(xì)胞或纖維肌性增生。而PHG組織學(xué)上往往不伴炎癥或微血栓形成。通過組織病理學(xué)上發(fā)現(xiàn)微血栓或纖維肌性增生能將二者有效區(qū)分開來[6]。

3.2 影像學(xué) 雖然上消化道內(nèi)鏡檢查是PHG的金標(biāo)準(zhǔn)，但其侵入性的操作有時會受到限制，需要采用非侵入性診斷方法。動態(tài)CT對PHG的診斷價值研究發(fā)現(xiàn)，以出現(xiàn)瞬態(tài)胃灌注缺陷征為診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為75%、88.6%、90%、72.1%，需要進(jìn)一步的前瞻性試驗來驗證這種診斷模式[23]。亦有研究[24，25]探討了CT灌注成像對PHG的診斷價值，將其與胃鏡比對分析發(fā)現(xiàn)CT灌注成像能夠早期發(fā)現(xiàn)血流動力學(xué)的變化，做出早期診斷，并能夠做出量化評估，準(zhǔn)確性及敏感性均優(yōu)于胃鏡。

超聲造影（CEUS）對PHG診斷精確度為達(dá)到了70.4%，認(rèn)為CEUS作為一種非侵入性診斷方法有巨大的潛在價值[25]。但該研究樣本量較小，需大樣本前瞻性試驗進(jìn)一步驗證。

3.3 多變量模型 評估發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PSR（血小板計數(shù)與脾臟大小比值）、RLAR（肝右葉直徑與白蛋白比值）對PHG診斷，準(zhǔn)確度達(dá)到了74.7%、35.14%，納入的樣本量不多，僅111例，需要大樣本多中心研究進(jìn)一步探討[15]?；仡櫡治?32例慢性肝病患者，多變量分析顯示脾臟體積多維指數(shù)（脾臟長度、寬度和厚度的乘積）、血小板、白蛋白與靜脈曲張和PHG（varices and portal hypertensive gastropathy，VAP）密切相關(guān)。進(jìn)一步建立VAP評分系統(tǒng)（=血小板（/mm3）×白蛋白（g/L）/脾臟體積多維指數(shù)（cm3），其受試者曲線下面積（AUROC）達(dá)到了0.85。該評分系統(tǒng)能較好預(yù)測慢性肝病患者食管胃靜脈曲張及PHG發(fā)生。

4 治療

PHG的治療主要是通過藥物降低門靜脈壓力，內(nèi)鏡下治療、介入及手術(shù)分流術(shù)均有一定療效。非選擇性β受體阻滯劑（NSSB）是常用一線治療藥物，不僅能降低門靜脈壓力，對控制PHG引起的慢性消化道出血亦有一定療效，急性出血患者出血控制后應(yīng)用亦可從中獲益。臨床上有明確消化道出血病史的PHG患者應(yīng)用NSSB后，其再發(fā)出血風(fēng)險明顯降低。Baveno IV共識會議建議將NSSB作為PHG患者慢性胃腸道出血的二級預(yù)防措施[6]。

4.1 藥物治療 當(dāng)PHG慢性消化道出血時，會表現(xiàn)為IDA，此時應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)鐵治療，口服或靜脈均可。應(yīng)用NSSB可控制此類慢性失血及有效預(yù)防復(fù)發(fā)。因此，補(bǔ)充鐵劑同時，也可應(yīng)用普萘洛爾（最大口服劑量160 mg，2/日或使心率降至50～55次/分的耐受劑量）[4]。

治療PHG急性出血時，需內(nèi)鏡除外靜脈曲張破裂出血。一般治療措施包括容量復(fù)蘇、預(yù)防性應(yīng)用抗生素。必要時慎重輸血，使Hb維持在8g/dl即可，過度輸血反而會增加門靜脈壓力。但合并心肺疾病時，可使Hb維持在9～10 g/dl[7]。嚴(yán)重的PHG可引起致死性上消化道大出血，在保護(hù)氣道及維持灌注前提下，應(yīng)盡早應(yīng)用血管收縮劑如特利加壓素、生長抑素或生長抑素類似物。

4.2 內(nèi)鏡下治療 急性出血時內(nèi)鏡下治療通常效果不佳，但對于出血部位局限或門體分流有禁忌癥時，可考慮應(yīng)用內(nèi)鏡下熱凝術(shù)如氬離子凝固術(shù)（argon plasma coagulation，APC）[4]。在一項小樣本單中心研究發(fā)現(xiàn)APC對PHG出血控制有效率達(dá)到81%，且術(shù)后跟蹤隨訪了22個月，患者未再發(fā)生出血事件[27]。另一項隊列研究[28]納入了188名嚴(yán)重PHG患者，均接受APC，同時常規(guī)應(yīng)用普萘洛爾治療。術(shù)后內(nèi)鏡隨訪1年，118人貧血和對輸血需求完全改善，剩余70人也有部分改善，說明APC聯(lián)合普萘洛爾治療能有效控制PHG出血，并且普萘洛爾有禁忌時，僅接受APC治療同樣有效。

4.3 血管介入治療 藥物或者內(nèi)鏡下治療仍不能有效控制PHG出血時，可采用血管介入方法，其中TIPS最常用。多項研究證實TIPS術(shù)后，部分PHG患者胃鏡下表現(xiàn)得到明顯改善[6]。對40例PHG患者在TIPS術(shù)后隨訪6個月時，發(fā)現(xiàn)75%嚴(yán)重患者內(nèi)鏡下改善，89%輕度患者得到改善[29，30]。另一種介入方法，經(jīng)球囊導(dǎo)管逆行經(jīng)靜脈栓塞（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO），最初用于控制胃靜脈曲張破裂出血，可能亦有一定作用，但缺乏與TIPS的對比研究[31]。經(jīng)脾動脈栓塞術(shù)亦能改善PHG，有研究發(fā)現(xiàn)脾亢患者行經(jīng)脾動脈栓塞術(shù)后PHG發(fā)生率較對照組明顯下降[32]。

4.4 其他 近來有報道，一種止血納米粉（Hemospray）遇水后能在出血點(diǎn)處快速形成機(jī)械屏障，對PHG引起的急性出血顯示出良好的止血效果[33]。這種止血粉曾被成功應(yīng)用于控制消化性潰瘍、靜脈曲張、胃腸道腫瘤引起出血。當(dāng)然需要大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實其對PHG止血效果。

分流手術(shù)通過降低門靜脈壓力，能改善PHG病情，降低出血風(fēng)險，甚至完全改善內(nèi)鏡下表現(xiàn)。由于創(chuàng)傷較大，目前已很少應(yīng)用[7]。在49例經(jīng)腹腔鏡脾切術(shù)PHG患者，其中17例嚴(yán)重PHG中有16例得到改善，32例輕度PHG中有12例得到改善，說明腹腔鏡脾切術(shù)亦能有效改善PHG病情。

肝移植可能是難治性PHG出血的最終治療方案，需要進(jìn)行綜合評估。一般MELD評分≥15分，才考慮肝移植。理論上，PHG患者行肝移植后，病情會有明顯改善[11]?；仡櫡治?9例肝移植患者，發(fā)現(xiàn)其中合并PHG的19例行肝移植術(shù)后均得到好轉(zhuǎn)。證實了肝移植對PHG的確切效果。