抗VEGF聯(lián)合激光治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫

歐玉侖，周小平，謝麗蓮，田 濤，劉 茹，彭婧麗，鄺國(guó)平

作者單位:(423000)中國(guó)湖南省郴州市第一人民醫(yī)院眼科

0 引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一種臨床上常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病，常導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部無(wú)灌注，繼發(fā)黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)［1－2］、視網(wǎng)膜新生血管形成、新生血管性青光眼等，其中CME是造成視力損害的最主要原因［3］。目前，臨床上治療RVO繼發(fā)CME的主要方法有視網(wǎng)膜激光光凝和玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物，兩種治療方法均能有效促進(jìn)黃斑水腫消退，但激光治療后患者視力改善不佳，而抗VEGF藥物治療能有效改善患者視力，卻易復(fù)發(fā)，需多次反復(fù)用藥，既增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)又增加了注藥的風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為視網(wǎng)膜激光光凝與抗VEGF藥物的聯(lián)合使用比單一治療具有更好的效果［4］，但不同抗VEGF藥物的聯(lián)合治療及時(shí)機(jī)的選擇仍需進(jìn)一步研究［5］。本研究旨在比較單純視網(wǎng)膜激光光凝和玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合激光治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的療效，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

表1 三組患者治療前一般資料的比較

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017－03/09在我院眼科確診的視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的患者62例62眼，其中男32例，女30例;年齡34～78(平均 56.0±9.2)歲;病程 5d～6mo;治療前1d最佳矯正視力(BCVA)為數(shù)指～0.4，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(CMT)為331.04～742.72(平均570.07±160.54)μm。依據(jù)就診順序按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，A組患者行單純視網(wǎng)膜激光治療，B組患者行玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療，C組患者行玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)熒光素眼底血管造影(FFA)檢查確診為視網(wǎng)膜靜脈阻塞;(2)光相干斷層掃描(OCT)檢查示黃斑囊樣水腫，視網(wǎng)膜呈彌漫性增厚;(3)均為單眼發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有視網(wǎng)膜激光光凝、玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)史或玻璃體腔注射史者;(2)確診或疑似青光眼等影響視力的眼部疾病者。三組患者性別構(gòu)成比、年齡、治療前BCVA和CMT等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療前，所有患者均行FFA、OCT、裂隙燈顯微鏡、眼壓等檢查，排除禁忌證。(1)視網(wǎng)膜激光光凝:所有患者均由同一位醫(yī)生采用532nm激光機(jī)距黃斑中心凹500μm外行光凝斑交錯(cuò)的3排環(huán)形光凝，如周邊視網(wǎng)膜有較大范圍毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)或已經(jīng)出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管，則同時(shí)行象限性視網(wǎng)膜激光光凝。(2)玻璃體腔注射抗VEGF藥物:B組和C組患者于視網(wǎng)膜激光光凝前7d均由同一手術(shù)醫(yī)生在無(wú)菌層流手術(shù)室進(jìn)行玻璃體腔注射。注射前均行結(jié)膜囊沖洗、淚道沖洗。B組患者適當(dāng)行前房穿刺放液，于角膜緣后3.5mm睫狀體平坦部穿刺注射10mg/mL的康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)0.05mL(0.5mg)，術(shù)畢涂抗生素眼膏，包眼。C組患者注射雷珠單抗0.05mL(0.5mg)，其余操作同B組。B組和C組患者根據(jù)首次注射后1mo的復(fù)診情況決定是否重復(fù)注射抗VEGF藥物，若患者主訴視力下降，OCT檢查示CMT增厚超過(guò)100μm則重復(fù)玻璃體腔注射，注射藥物及劑量同首次注射。

1.2.2 觀察指標(biāo) 治療后(B組和C組患者首次玻璃體腔注射后)隨訪 6mo，所有患者分別于治療后 1wk，1、3、6mo采用OCT檢測(cè)CMT，采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)BCVA，根據(jù)治療后BCVA情況評(píng)定臨床療效，記錄B組和C組患者藥物注射情況，并觀察與藥物或治療方式相關(guān)的眼部和全身不良反應(yīng)發(fā)生情況。

視力及臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):視力提高以BCVA增加≥2行，視力＜0.1者增加≥0.02，視力由數(shù)指提高到0.02及以上為準(zhǔn);視力下降以BCVA減少≥2行，視力＜0.1者下降≥0.02，視力為0.02降低到數(shù)指為準(zhǔn);視力在兩者之間為穩(wěn)定。BCVA提高和穩(wěn)定視為治療有效，總有效率=(提高眼數(shù)+穩(wěn)定眼數(shù))/總眼數(shù)×100%。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋x±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析;多組間不同時(shí)間點(diǎn)的差異性比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，進(jìn)一步組間和組內(nèi)兩兩比較均采用LSD－t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用n(%)表示，多組間比較采用卡方檢驗(yàn)，進(jìn)一步兩兩比較采用連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.0167)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后三組患者CMT的比較 治療前后，三組患者 CMT差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F組間=10.38，F(xiàn)時(shí)間=101.1，F(xiàn)組間×?xí)r間=149.4，均 P＜0.01)。A 組:治療后1wk，1mo CMT低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療后3、6mo與治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，且治療后3、6mo較治療后1mo顯著增厚，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。B 組:治療后 1wk，1、3、6mo CMT 均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但治療后各時(shí)間點(diǎn)CMT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。C組:治療后1wk，1、3、6mo CMT均較治療前顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且治療后3、6mo分別與治療后1wk比較，治療后6mo與治療后1mo比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后 1wk，1、3、6mo，B 組和 C 組患者CMT均低于 A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(tB組=10.95、9.52、14.02、13.56，tC組=11.66、9.56、13.24、12.45，均 P＜0.01)，但B組和C組患者CMT差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.083、0.034、0.085、1.523，均 P＞0.05)，見(jiàn)表 2。

2.2 三組患者臨床療效的比較 三組患者治療后1wk，1、3、6mo BCVA情況見(jiàn)表3。治療后1wk，三組患者治療總有效率分別為 44%(8/18)、95%(21/22)、95%(21/22)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.30，P＜0.001)，B組和C組患者治療總有效率均高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.92、12.92，均 P＜0.0167)。治療后 1mo，三組患者治療總有效率分別為 56%(10/18)、95%(21/22)、95%(21/22)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.033，P＜0.001)，B組和C組患者治療總有效率均高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.038、9.038，P=0.003、0.003)。治療后 3mo，三組患者治療總有效率分別為 56%(10/18)、95%(21/22)、86%(19/22)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.395，P=0.015)，B組和C組患者治療總有效率均高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.038、6.134，P=0.003、0.013)。治療后 6mo，三組患者治療總有效率分別為 44%(8/18)、86%(19/22)、86%(19/22)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.935，P=0.031)，B組和C組患者治療總有效率均高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.134、6.134，P=0.013、0.013)。

表2 三組患者治療前后CMT的比較(，μm)

表2 三組患者治療前后CMT的比較(，μm)

注:A組:單純視網(wǎng)膜激光治療;B組:玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療;C組:玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療。aP＜0.05 vs同組治療前;cP＜0.05 vs同時(shí)間A組。

組別 眼數(shù) 治療前 治療后1wk 治療后1mo 治療后3mo 治療后6mo A 組 18 572.12±163.46 456.52±87.21a 420.31±79.34a 506.41±68.56 516.41±65.56 B 組 22 568.36±173.69 222.43±45.12a，c 235.78±40.34a，c 242.26±50.56a，c 252.46±57.56a，c C 組 22 569.48±156.25 210.56±42.55a，c 232.57±47.45a，c 254.79±51.66a，c 274.19±43.46a，c

表3 三組患者治療后BCVA情況眼(%)

2.3 藥物注射及并發(fā)癥情況 首次玻璃體腔注射后3mo，B組患者重復(fù)注射6眼，其中病程3～6mo者4眼，病程＞6mo者2眼;C組患者重復(fù)注射8眼，其中病程3～6mo者6眼，病程＞6mo者2眼;再次注射抗VEGF藥物后，CMT均顯著降低。隨訪期間，所有患者均未發(fā)生眼部或全身不良反應(yīng)。

3 討論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫是導(dǎo)致視力損害的原因之一。目前針對(duì)黃斑水腫的治療方法主要有視網(wǎng)膜激光光凝和玻璃體腔注射抗VEGF藥物。視網(wǎng)膜激光光凝能夠封閉病變視網(wǎng)膜，降低視網(wǎng)膜氧耗，使VEGF的分泌下降，減少玻璃體腔VEGF濃度，在一定程度和時(shí)間內(nèi)緩解視網(wǎng)膜部分水腫，僅部分患者視力稍有提高，多數(shù)患者的中心視力難以提高，同時(shí)可對(duì)視功能及視野造成一定程度損害。研究證實(shí)，視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫與玻璃體腔內(nèi)高水平的VEGF密切相關(guān)［6］。因此，應(yīng)用抗VEGF藥物治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，拮抗VEGF的表達(dá)可以作為視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫治療的一個(gè)重要手段?？筕EGF藥物能夠降低病變血管的通透性，使血－視網(wǎng)膜屏障得到一定修復(fù)，改善缺血情況并防止新生血管的形成，從而達(dá)到促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收和改善黃斑水腫的目的［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，A組患者治療后1wk，1mo時(shí)CMT均較治療前顯著降低，但治療后3mo時(shí)CMT較治療后1mo明顯增加，基本恢復(fù)到治療前水平，表明單純視網(wǎng)膜激光光凝雖然能夠延緩病情進(jìn)展，但遠(yuǎn)期療效不明顯。本研究中B組和C組患者均在視網(wǎng)膜激光光凝治療前進(jìn)行玻璃體腔注射，首次注藥后1wk，1mo，兩組患者視力及黃斑區(qū)水腫改善明顯，兩組間無(wú)明顯差異，且治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組療效均優(yōu)于A組，這與既往關(guān)于雷珠單抗［8－9］和康柏西普［10－11］的研究結(jié)果基本一致。本研究中，治療后三組患者CMT隨著時(shí)間的延長(zhǎng)呈逐漸增厚趨勢(shì)，視力明顯改善，視力提高、穩(wěn)定眼數(shù)呈相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，且B組和C組治療總有效率均明顯高于A組，與CMT變化基本一致。

研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗VEGF藥物能有效改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫患者的視力，促進(jìn)黃斑區(qū)水腫吸收［12－13］，但存在用藥頻次多、治療費(fèi)用昂貴等問(wèn)題。本研究中，B組和C組患者均行玻璃體腔注射抗VEGF聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療，治療后患者視力改善明顯，黃斑水腫基本消退，這與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果［14－15］一致。在我們的研究中，重復(fù)行玻璃體腔注射抗VEGF藥物者14眼，其中病程3～6mo者10眼，病程＞6mo者4眼，多數(shù)患者未進(jìn)行重復(fù)注射，表明抗VEGF聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療能有效控制黃斑水腫，改善視力，而進(jìn)行重復(fù)注射的主要原因可能為病程進(jìn)展過(guò)程中因長(zhǎng)期得不到有效治療出現(xiàn)血－視網(wǎng)膜屏障受損嚴(yán)重，發(fā)生不可逆性改變，影響水腫吸收。此外，玻璃體腔注射后注射部位結(jié)膜充血、球結(jié)膜下出血是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，本研究中聯(lián)合治療組患者均未見(jiàn)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

綜上所述，玻璃體腔注射康柏西普或雷珠單抗聯(lián)合視網(wǎng)膜激光治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫安全、有效，能有效改善患者視力，抑制黃斑水腫，且并發(fā)癥少。因本研究納入樣本量有限，觀察指標(biāo)較少，故研究結(jié)果適用范圍有限，仍需多中心、大樣本量、多指標(biāo)的長(zhǎng)期隨訪研究觀察玻璃體腔注射抗VEGF藥物聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的遠(yuǎn)期療效。