無金屬條件下三組分高效串聯(lián)合成吖啶衍生物

范威，陸昆

(滁州城市職業(yè)學(xué)院，安徽 滁州，239000)

吖啶衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物[1-2]，被廣泛地應(yīng)用于染料領(lǐng)域，如吖啶黃是一種很常見的染料.當(dāng)發(fā)現(xiàn)吖啶類衍生物具有熒光性質(zhì)及化學(xué)發(fā)光性質(zhì)[3]以后，吖啶類衍生物有了更加廣泛的應(yīng)用，也更加受到了有機(jī)合成界的重視.此外，吖啶衍生物Cyclodercitin，Plakinidines(圖1)等天然產(chǎn)物中，具有良好的抗菌[4]、抗癌[6]等活性.因此，吖啶類衍生物不僅是染料的主要來源，而且在熒光材料領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用，最重要的是它還具有眾多生物學(xué)活性，這些都證明了合成吖啶類衍生物的重要性和迫切性[7].

圖1 含有吖啶骨架的天然產(chǎn)物Fig.1 Several natural products contain acridine skeleton

本文以簡單易得的烯胺酮，達(dá)米酮和鄰苯二甲醛為起始原料，在醋酸作溶劑，100 ℃微波輻射條件下反應(yīng)，高效合成了一系列三環(huán)稠合的吖啶衍生物(圖2).

圖2 吖啶衍生物4的高效合成Fig.2 Efficient synthesis of acridine derivatives 4

1 材料與方法

1.1 儀器與試劑

microTOF-QⅡ型質(zhì)譜儀(Bruker公司)；XT-5型顯微熔點(diǎn)測定儀(梅特勒公司)；FTIR-Tensor 27型紅外光譜儀(Bruker公司)；Siemens P4型四圓衍射儀(西門子公司)；DPX 400 MHz型核磁共振儀(Bruker公司)，DMSO-d6為溶劑，內(nèi)標(biāo)TMS；有機(jī)反應(yīng)用薄層硅膠板(TLC)跟蹤，紫外燈檢測，TLC板用硅膠(青島海洋化工廠)與羧甲基纖維素鈉(CMC)自制，使用前活化.其他試劑均為分析純(北京伊諾凱公司).

1.2 合成通法

將烯胺酮1(1.0 mmol)、鄰苯二甲醛2(1.0 mmol)、達(dá)米酮3(1.0 mmol)三組分依次加入到10 mL反應(yīng)容器中，然后加入2.0 mL醋酸，充分混合后蓋上瓶蓋.在100 ℃條件下反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后取出冷卻.將反應(yīng)物倒入水中充分?jǐn)嚢?，析出固體減壓抽濾，然后用乙醇重結(jié)晶得到吖啶衍生物4.

2 結(jié)果與分析

為了篩選出該反應(yīng)的最優(yōu)條件，選用1.0 mmol的N-苯基-5,5-二甲基環(huán)己-2-烯酮1a，1.0 mmol的鄰苯二甲醛2和1.0 mmol的達(dá)米酮3a為模板反應(yīng)，在各種不同的條件下測試(表1).首先考查溶劑酸性對反應(yīng)的影響.依次選用三氟乙酸(CF3COOH)，甲酸(HCOOH)，醋酸(HOAc)，異丙酸(i-PrCOOH)為反應(yīng)溶劑，在80 ℃微波輻射條件下反應(yīng)20 min.當(dāng)溶劑為三氟乙酸(CF3COOH)時(shí)，僅以痕量產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物.當(dāng)我們把溶劑換成甲酸(HCOOH)時(shí)，以32 %的產(chǎn)率得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物4a.我們繼續(xù)降低溶劑的酸性，當(dāng)選用醋酸(HOAc)作溶劑時(shí)，以72 %的產(chǎn)率得到吖啶衍生物4a.異丙酸(i-PrCOOH)作溶劑時(shí)，分離產(chǎn)率為30 %.在醋酸(HOAc)作溶劑條件下，升高溫度到100 ℃時(shí)，得到目標(biāo)產(chǎn)物的分離產(chǎn)率為81 %.繼續(xù)提升溫度到110 ℃時(shí)，因副反應(yīng)的增多導(dǎo)致產(chǎn)率下降.

表1 微波條件下合成4a的條件優(yōu)化

entrysolventtemp/(℃)time/(min)yield/(%)b1CF3COOH8020trace2HCOOH8020323HOAc8020724i-PrCOOH8020305HOAc10020816HOAc1102075

我們在此最優(yōu)條件下，通過繼續(xù)拓展底物的多樣性來檢驗(yàn)該反應(yīng)的適用范圍.如圖2所示，我們首先調(diào)查底物1的多樣性，發(fā)現(xiàn)R1無論是甲基還是H都不影響反應(yīng)的進(jìn)行，Ar上無論是給電子的取代基還是吸電子的取代基，都能高效合成相應(yīng)的吖啶衍生物4.底物3的R2無論是甲基還是H同樣也不影響反應(yīng)的進(jìn)行.

圖2 吖啶衍生物4的合成Fig.2 Synthesis of acridine derivatives 4

所有產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)過紅外光譜(IR)、核磁共振氫譜(1H NMR)、核磁共振碳譜(13C NMR)和高分辨率質(zhì)譜(HRMS)證實(shí).

為了進(jìn)一步確證產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，培養(yǎng)了4g的單晶，進(jìn)行了單晶X-射線衍射分析.

表2 化合物4g的晶體學(xué)參數(shù)

續(xù)表2

基于以上結(jié)果推測了可能的反應(yīng)機(jī)理(圖3).烯胺酮1和鄰苯二甲醛2通過加成生成中間體A，再和達(dá)米酮3經(jīng)環(huán)化，脫水等步驟，最終生成吖啶衍生物4.

圖3 合成3的可能反應(yīng)機(jī)理Fig.3 Proposed Mechanism for Forming 3

3 結(jié) 論

該反應(yīng)從烯胺酮，達(dá)米酮和鄰苯二甲醛出發(fā)，在乙酸酐為溶劑，100 ℃微波輻射條件下高效合成了一系列吖啶衍生物.具有產(chǎn)率優(yōu)良，操作簡單，后處理方便等優(yōu)點(diǎn)，為合成該類化合物提供了更有效的補(bǔ)充.吖啶衍生物所具有的潛在生物活性，在不久的將來必將廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域.