基于AES-SDM三叉神經(jīng)痛靜息狀態(tài)fMRI的Meta分析

伍剛，武廣永，王棟梁，張志宇，劉志，劉如恩

北京大學人民醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100044； *通訊作者 劉如恩 liure@126.com

三叉神經(jīng)痛（trigeminal neuralgia，TN）是一種具有劇烈性、陣發(fā)性及復發(fā)性等特征的面部疼痛，常發(fā)生于三叉神經(jīng)單支或多支的支配區(qū)域[1]。TN可由輕微刺激觸發(fā)，伴有或無特定的扳機點。TN通常每次劇烈發(fā)作之間完全緩解，較少出現(xiàn)背景性疼痛，通常不伴有感覺障礙，與帶狀皰疹感染、多發(fā)性硬化和創(chuàng)傷后面部疼痛存在顯著區(qū)別[1]。TN的發(fā)生與神經(jīng)血管壓迫關系密切[2]；而中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能變化也可能起到促進作用[3-5]。

人腦皮層靜息態(tài)功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是研究患者腦功能變化的常用方法。常見的分析方法包括低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）和局部一致性（regional homogeneity，ReHo）。ALFF是計算與血氧水平依賴（blood oxygen level-dependent，BOLD）神經(jīng)活動信號在較低頻域（0.01～0.08 Hz）波動的算法。ALFF和衍生算法（fractional ALFF，fALFF）在研究皮層活動中具有較高的可靠性[6]。ReHo是計算給定體素和相鄰26體素BOLD信號之間簇相似性的一種神經(jīng)信號算法。研究表明，TN患者的感覺運動區(qū)、前額葉皮質、扣帶回、頂葉、腦島、基底神經(jīng)節(jié)、腦干、丘腦和小腦出現(xiàn)腦改變[7-13]；而在部分研究中，TN患者的皮質區(qū)域功能變化存在差異性。如TN患者丘腦功能可增加[10,12-13]、減少[11]或無激活變化[9,14]。

這種功能表現(xiàn)差異可能與若干因素相關。研究在樣本量大小、神經(jīng)活動水平和所使用的成像參數(shù)均存在差異。為闡明TN不同腦區(qū)激活情況，本研究引入效應尺度各向異性-標記差異圖（anisotropy effect size signed differential mapping，AES-SDM）以識別已發(fā)表文獻中皮層功能變化的一致性；并用Meta分析的方法探討TN患者與健康對照（healthy controls，HC）受試者之間的腦區(qū)活動變化。

1 資料與方法

1.1 研究選取 系統(tǒng)檢索 PubMed、Web of Knowledge、Embase、Science Direct和 CNKI數(shù)據(jù)庫中發(fā)表于1995年1月—2018年2月文獻。關鍵詞包括“TN”“三叉神經(jīng)痛”“面部疼痛”；“BOLD”或“血氧水平依賴”（英文和中文）。對所有潛在的相關結果進行評估。所選研究的納入標準包括：①TN患者與HC受試者的對比研究；②使用靜息態(tài)BOLD信號處理中分析 fMRI數(shù)據(jù)集；③報告激活區(qū)的空間中的峰坐標（使用Talarach或MNI空間坐標系）。研究的排除標準包括：①個案報道；②研究僅使用感興趣區(qū)（ROI）方法或基于種子體素的分析方法；③研究未使用TN診斷標準或研究數(shù)據(jù)存在嚴重異質性。所識別的文獻參考列表作為額外的搜索研究。由2位經(jīng)過統(tǒng)一培訓的高年資主治及以上職稱的醫(yī)師獨立進行文獻檢索，并對結果達成一致，遵循PRISMA流程和要求[15]。

1.2 主要 Meta分析 使用AES-SDM 軟件（http://www.sdmproject.com/software）分析TN患者和HC受試者之間的ReHo或ALFFs[16-17]。Talarach空間中的峰值坐標轉換為 MNI空間（http://www.brainmap.org/icbm-2tal/）。實驗中，如結果為z值，需要轉換成t值使用（www.sdmproject.com/utilities/?show=Statistics）。AES-SDM 重建各個原始研究中腦區(qū)活化增加和減少的效應尺度和統(tǒng)計參數(shù)圖。AES-SDM 使用蒙特卡洛隨機效應模型將統(tǒng)計圖進行整合，具有統(tǒng)計意義閾值設定為至少10個體素P<0.005[16]。重建簇坐標的過程包括將原始峰坐標t值轉化為Hedges效應尺度，然后應用高斯核使鄰近峰坐標體素進行非均一化模糊[16]。使用 Mango軟件（http://ric.uthscsa.edu/mango/index.html）在 MNI標準空間模板（ch2.nii）中容積渲染具有顯著差異的皮層簇。

1.3 補充分析 采用 Egger法對顯著簇中峰值體素的效應尺度進行檢驗。計算研究之間的異質性，以評估產(chǎn)生異質性的腦區(qū)。Jacknife敏感分析用于評估結果的穩(wěn)健性[18]。皮層顯著性激活簇的峰值坐標用于創(chuàng)建漏斗圖和Meta回歸分析。

2 結果

2.1 納入Meta分析文獻 共檢索到142篇文獻，8篇符合納入標準，其中英文文獻3篇、中文文獻5篇。所選文獻的參考文獻中未發(fā)現(xiàn)其他可納入文獻。研究中使用多種靜息態(tài)分析方法，如ALFFs和ReHo。文獻[14]使用ALFF和ReHo方法進行分析，依據(jù)研究方法不同拆分為2項獨立研究；文獻[11]對不同側別的TN分別進行皮層功能研究，依據(jù)側別不同拆分為2項獨立研究。最終8篇文獻[7-13,19（]10項研究）納入Meta分析，共計232例TN患者和251例HC受試者。其中TN患者和HC受試者年齡與性別差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 Meta分析結果 AES-SDM 分析的結果匯總見表2。TN患者與HC受試者比較Meta分析圖顯示，右顳下回（BA 20）、右小腦（半球小葉VI）（Egger試驗：偏倚6.78、t=2.15、P=0.064）和左丘腦（Egger試驗：偏倚-4.91，t=-1.47，P=0.181）顯著增加。TN患者左側舌側回（BA 19）顯著減少（Egger試驗：偏倚0.31，t=0.08，P=0.935），見圖1。在Jacknife敏感度分析中，結果保持不變。Meta回歸分析表明年齡和病程組間差異無顯著影響。

表1 Meta分析納入文獻情況

表2 TN對比HC顯著性變化腦區(qū)坐標

圖1 Meta分析中TN患者對比HC受試者靜息態(tài)腦區(qū)激活程度活性升高（紅色），激活程度降低（藍色）。R-cerebellum：右側小腦；R-ITG：右側顳下回；L-thalamus：左側丘腦；L-lingual gyrus：左側舌回

3 討論

本文引入 AES-SDM 分析方法整合腦功能激活圖，證實腦功能的一系列變化，包括在右顳下回、右小腦、左前丘腦的激活增加，而在TN患者的左側舌回則較HC受試者減少。

本研究中，靜息態(tài)fMRI示TN患者右顳下回激活明顯高于HC受試者。有研究通過體素形態(tài)分析認為，顳下回的體積與 TN疾病的持續(xù)時間呈負相關[20-21]；而Wang等[22]使用ALFF分析方法發(fā)現(xiàn)TN患者的顳葉激活增強，與本研究結果相符。顳葉具有復雜的調控功能，是靜息態(tài)默認神經(jīng)網(wǎng)絡的一部分[23]；且與調解疼痛的識別和回憶有關[24]。顳下回是大腦多維度感覺加工的主要節(jié)點。在TN患者中激活顯著升高，可能反映了其參與處理TN發(fā)生時來自外周自發(fā)“點燃”痛覺信號沖動；也可能是由于其作為疼痛網(wǎng)絡矩陣信息處理節(jié)點的一部分有關[25]。

本研究發(fā)現(xiàn)，鄰近右側顳下回的小腦皮質活動性增加。既往研究表明，疼痛刺激可導致小腦功能活動升高[26]。小腦小葉VI、CRUS1和CRUS2與右丘腦、背側頂葉區(qū)、扣帶回皮質和前腦島形成網(wǎng)絡功能相關，具有疼痛評估特性[27]。TN患者部分小腦體積減小，可能與疼痛感知和調節(jié)相關[20]。小腦具有感覺、運動、認知和情感多重網(wǎng)絡功能。這也從另一個角度解釋為小腦結構功能本身與多維度疼痛感知相匹配[26]。TN患者除面部疼痛外，還經(jīng)常伴有抑郁、焦慮等情緒問題。TN患者小腦皮質ReHo激活程度升高可解釋腦網(wǎng)絡對自發(fā)性疼痛的適應性變化[28]。

丘腦是慢性疼痛的重要相關區(qū)域。本研究結果發(fā)現(xiàn)，TN患者丘腦的激活在靜息狀態(tài)增加?；隗w素的形態(tài)分析認為TN患者的丘腦體積減小[15]，推測其原因為疼痛抑制性神經(jīng)元的丟失，導致神經(jīng)激活閾值下降，進而觸發(fā)頻繁的丘腦神經(jīng)元爆發(fā)性放電，損害規(guī)律性丘腦-皮質信息傳遞節(jié)律[29]；而反復的傷害性傳入信號沖動可導致相關神經(jīng)細胞受損和星形膠質細胞活化[30]。在病理性疼痛的丘腦，星形膠質細胞活化和神經(jīng)元電生理異常變化可能與丘腦和 ReHo和ALFF變化相偶聯(lián)[29,31]。本Meta分析結果（包括ReHo和ALFF）也與上述假設相近似，證實TN患者丘腦靜息態(tài)激活程度升高這一現(xiàn)象。

舌回是枕葉視覺聯(lián)想皮層的一部分，對應于觀察到的動作和視覺記憶。舌回為是疼痛矩陣的一部分，是情緒控制、認知和決策整合的中樞。在任務態(tài)fMRI研究和Meta分析中隨著疼痛感知的增加，舌回激活增加[32]。相反，本Meta分析發(fā)現(xiàn)TN患者的靜息態(tài)fMRI研究中舌回激活減少，推測原因為對痛覺的處理過程中任務態(tài)和靜息態(tài)舌回所扮演的角色不完全一致。TN的特點包括自發(fā)性、反復性和實驗性、傷害性疼痛在對腦區(qū)激活的時間-空間分布上存在差異。此外，TN由于反復發(fā)作難以忍受，對患者遺留痛苦記憶，持續(xù)影響患者的情緒。舌回的激活減少可能是這種不良情緒適應性代償?shù)慕Y果，或是中樞神經(jīng)系統(tǒng)對慢性疼痛的自我保護性回避[33]。

TN的感知過程與默認神經(jīng)網(wǎng)絡和痛覺矩陣共享一些重要的神經(jīng)節(jié)點（或腦區(qū)）[4]。在TN的“處理流程和信息集成”中，右顳下回、右小腦、左丘腦和左舌回組成TN患者腦中獨特的疼痛矩陣。TN可能與其他疼痛的感覺機制相重疊，并表現(xiàn)出與其他慢性疼痛相似的特征。本研究初步匯總分析了TN靜息態(tài)fMRI研究結果，標記了存在共性變化的腦區(qū)。這些區(qū)域可能與TN的中樞病理機制關系密切，有必要對上述區(qū)域進行深入研究。

本研究結果顯示，TN患者右顳下回、右小腦和左丘腦激活顯著升高，左側舌側回激活顯著下降，提示皮層靜息態(tài)功能變化存在偏側現(xiàn)象。盡管由于入選資料的樣本量限制、選擇性偏倚造成的統(tǒng)計結果偏差；但三叉神經(jīng)系統(tǒng)可以向雙側丘腦上行系統(tǒng)進行投射，但在TN中樞結構變化存在交叉偏側的特點[29,34]。因此在新的TN靜息態(tài)MRI對照研究中，選擇相同癥狀側病例或在數(shù)據(jù)后處理階段對異側數(shù)據(jù)進行鏡像轉換具有一定的意義。

本研究所涉及研究文獻缺乏疼痛相關臨床信息匯總及評價。因此，以上結果僅具有一般意義，如詳細了解TN的確切中樞機制仍需開展更多深入的臨床研究；此外，本研究因納入變異影響較大，對結果數(shù)據(jù)可能產(chǎn)生偏倚。