睪酮乳膏外用治療嬰幼兒隱睪的臨床療效研究

王浩，梁展維，龔國山

（廣州市花都區(qū)婦幼保健院 小兒外科，廣東 廣州 510800）

0 引言

隱睪(cryptorchidism)是指陰囊內(nèi)無睪丸，包括睪丸缺如、睪丸異位及睪丸未降或睪丸下降不全，是指睪丸未能按照正常發(fā)育過程，從腰部腹膜后下降至陰囊[1]。隱睪癥是嬰幼兒期常見的男性生殖系統(tǒng)畸形，其發(fā)病率呈上升趨勢，并已成為男性不育的重要原因之一[2]。足月兒發(fā)病率為1%-4.6%，早產(chǎn)兒發(fā)病率明顯增高，出生體重小于1500g，其隱睪發(fā)生率高達60%-70%。其病因復雜，可能是多種因素共同作用的結果[3]。目前為止，隱睪的發(fā)病機制不明，推測可能與以下兩大因素相關：①內(nèi)分泌及分子因素：下丘腦-垂體一性腺軸的損害[4-5]。②解剖因素：與胚胎期將睪丸向下牽拉的睪丸引帶異?；蛉比缬嘘P[6]。此外還與患者所處的環(huán)境以及其自身基因有關[7]。臨床上將隱睪分為可捫及睪丸和未捫及睪丸兩類，睪丸的位置是選擇治療方案的重要依據(jù)，位置越高，治療難度越大。

隱睪的治療分為藥物治療和外科手術治療。藥物治療包括人絨毛膜促性腺激素（HCG）和促性腺激素釋放激素(LHRH)[8]，HCG和LHRH應用治療隱睪均是直接或間接提高機體雄性激素水平，間接作用于靶器官的雄激素受體，促進睪丸下降，達到治療隱睪的目的。上世紀30年代便開始使用激素治療隱睪，但對該種治療效果的報道差異相當大，近年來的研究表明，HCG治療可以使睪丸產(chǎn)生類炎癥反應，增加生精細胞的凋亡，導致成年后睪丸體積縮小，生殖功能降低。Kaya C等研究發(fā)現(xiàn)，HCG不能促進精子發(fā)生、增加生育能力，隱睪患者術前應用HCG治療者術中活組織檢查發(fā)現(xiàn)精曲小管橫斷面的精原細胞明顯降低于單純手術組，他認為HCG對生殖細胞存在有害的影響[9]。目前應用HCG治療隱睪的安全性尙存在爭議。是否可以直接應用睪酮在局部用藥治療隱睪呢？這樣可以使雄性激素透皮吸收后直接作用于靶器官如陰囊、鄰近的睪丸、睪丸引帶等。國內(nèi)有研究證實外用睪酮乳膏治療小陰莖是安全有效的[10]，睪酮治療小陰莖同時，也能促使睪丸體積增大。由此可考慮將睪酮乳膏外涂陰囊直接通過皮膚吸收增加靶器官雄激素水平從而達到睪丸下降的目的。目前尚無相關的研究報道。

本研究將120位符合納入標準的隱睪癥患兒按照臨床隨機對照實驗的設計原則進行隨機分組研究，用以評價睪酮乳膏局部外用治療嬰幼兒隱睪的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 設定納入試驗病例的相關數(shù)據(jù)

1.1.1 納入標準

①年齡6個月，且出生廣東地區(qū)的隱睪癥患兒；②體格檢查為單側或雙側隱睪癥，治療側睪丸在腹股溝可觸及，但不能推入陰囊；③既往未接受過治療。

1.1.2 排除標準

①合并其他系統(tǒng)畸形或疾病的患兒；②睪丸發(fā)育不良或異常；③不可觸及的隱睪、異位睪丸；④可被推入陰囊的滑動性或回縮性睪丸。

對擬納入的實驗嬰幼兒家屬，在治療前告知藥物治療可能帶來的副作用，藥物治療失敗后仍需手術治療等風險。試驗前征得患兒家屬同意。試驗中出現(xiàn)嚴重不良反應，中止治療的；家屬自行停止治療及改行其它治療的，均作失訪病人處理。要求病人按時復診，并積極配合治療。本試驗符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 具體方法

將從2016年5月開始將符合條件的120名嬰幼兒患兒隨機納入3個組別，治療1組和治療2組及對照組。治療1組嬰幼兒接受HCG治療，劑量為每次1000單位，肌肉注射，每周2次，共10次，總劑量為1萬單位；治療2組嬰幼兒接受陰囊局部外涂1%睪酮乳膏，每日2次，每次3mg，治療時間5周。對照組患兒未進行任何激素治療，但隨訪復查時間與治療組相同。治療后1個月、2個月、3個月進行隨訪。治療后3個月如患側睪丸自行下降至患側陰囊中部或以下水平或能被牽拉至以上位置，并能維持位置，即作為睪丸下降或治療有效，否則作為睪丸未降或治療無效。采用SPSS 21.0軟件對治療結果進行統(tǒng)計學分析，應用χ2檢驗進行比較。

2 結果

納入治療的嬰幼兒共120例，左側隱睪57例（47.5%），右側隱睪45例（37.5%）雙側隱睪18例（15%）。完成最后隨訪的嬰幼兒為116例，納入治療1組39例，失訪1例，納入治療2組41例，失訪2例，納入對照組40例，失訪1例。治療1組有效7例（18.4%），治療2組有效6例（18.2%），對照組睪丸自行下降至陰囊5例（14.7%），各組情況如表1、表2。

表1 治療組1與對照組治療情況比較

表2 治療組2與對照組治療情況比較

治療1組與對照組應用χ2檢驗進行比較，結果無統(tǒng)計學差異（χ2=0.459，P=0.498，n=77），失訪患兒進行假設檢驗處理，結果仍無統(tǒng)計學意義。治療2組與對照組應用χ2檢驗進行比較，結果無統(tǒng)計學差異（χ2=0.106，P=0.745，n=78），失訪患兒進行假設檢驗處理，結果仍無統(tǒng)計學意義。治療1組與治療2應用χ2檢驗進行比較，結果無統(tǒng)計學差異（χ2=0.126，P=0.722，n=77）。失訪患兒進行假設檢驗處理，結果仍無統(tǒng)計學意義。

3 討論

隱睪癥的發(fā)生是多因素的，其病因至今仍未闡明，不同病因引起的隱睪對藥物治療的反應不同。如因睪丸引帶發(fā)育異常、缺如、提前退化、引帶附著異常；睪丸引帶雄激素受體（androgen receptor）的性質(zhì)及數(shù)量異常、血清中雌激素（esdrogen）增多、雌激素受體（esdrogen receptor）高表達等病因引起的隱睪癥對藥物治療反應差。而因雄性激素（androgen）不足引起的隱睪癥對藥物治療睪丸下降率高，這是在非對照研究中藥物治療睪丸下降率在25%-55%，而在隨機單盲研究中睪丸下降率下降到6%-21%的原因。2018年7月中華醫(yī)學會小兒外科學分會泌尿外科學組整理發(fā)表了“隱睪診療專家共識”，治療上仍分為藥物治療及手術治療。但強調(diào)了藥物治療的局限性，不推薦作為常規(guī)的治療方案。2014年美國泌尿外科學會發(fā)布了隱睪癥的評估和治療指南指出不建議使用激素誘導睪丸下降，因為研究表明激素治療的反應率低下，并且缺乏長期效果的依據(jù)。國內(nèi)與國外在隱睪癥治療上仍存在差異。

在國內(nèi)，隱睪癥患兒家屬更容易接受藥物治療方案，術前的藥物治療嘗試，一方面可避免部分患兒手術，另一方面患兒可能獲得一個更低的睪丸位置，降低手術治療的難度。但對于觸摸不到的隱睪癥患兒仍建議手術治療。通過此次研究發(fā)現(xiàn)：治療1組與對照組、治療2組與對照組睪丸下降情況無統(tǒng)計學意義，治療1組與治療2組療效相比無統(tǒng)計學意義。結論：睪酮乳膏外用與肌肉注射HCG治療效果類似，對嬰幼兒隱睪癥（可觸及睪丸）睪丸下降作用不顯著。因此不建議作為隱睪的治療措施。仍建議把手術治療作為隱睪的主要治療手段。

因本研究所能納入的病例數(shù)量有限，納入研究的嬰幼兒睪丸位置可能存在差異，難免對研究結果造成影響。未來可采用更合理的實驗設計或多中心研究的方法進一步了解藥物治療在嬰幼兒隱睪癥治療中的必要性。