腹股溝區(qū)腫瘤性骨軟化癥12例臨床特征及手術(shù)治療效果

周熹夏維波劉勇*

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院1.骨科；2.內(nèi)分泌科，北京100730）

腫瘤性骨軟化癥（tumor-induced osteomalacia，TIO）是一種臨床上較為罕見的獲得性代謝性骨病，主要由于磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤（phosphaturic mesenchymal tumor，PMT）分泌的成纖維生長因子-23（fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23）導(dǎo)致腎磷排出顯著增加，進(jìn)而引起血磷降低、骨礦化不全等[1-3]。臨床常表現(xiàn)為持續(xù)低磷血癥引起的乏力、疼痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)骨折、骨骼發(fā)育畸形、活動受限等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-6]。實驗室檢查特點為低血磷、高尿磷、高堿性磷酸酶，血1，25(OH)2D3水平相對較低，血鈣水平可正常，部分患者甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）水平升高。影像學(xué)表現(xiàn)為骨骼軟化、骨密度降低，結(jié)合體格檢查或影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)占位性病變[4-6]。

TIO首次報道于1947年，迄今國內(nèi)外報道病例尚不足500例，臨床極為罕見，故臨床醫(yī)師對該疾病認(rèn)識不足，加之TIO常起病緩慢，致病瘤體體積常很小，且部位隱匿，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，定位診斷十分困難，故極易造成漏診或誤診[5，6]。本研究回顧性分析手術(shù)治療的12例腹股溝區(qū)TIO患者的臨床資料，以提高臨床醫(yī)師對本病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床表現(xiàn)：骨痛呈進(jìn)行性加重，多開始于負(fù)重關(guān)節(jié)部位；②實驗室檢查：低磷血癥，尿磷水平相對增高，血鈣水平正常或輕度降低，血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平升高，血1，25(OH)2D3水平正常或下降，部分患者伴有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，患者常需要大劑量補(bǔ)充中性磷溶液和活性維生素D才能改善骨痛癥狀和維持血磷水平，切除腫瘤后骨痛癥狀和血磷水平常迅速得到改善；③影像學(xué)檢查：通過MRI可以發(fā)現(xiàn)致病腫瘤所在位置，通常瘤體體積較小且部位隱匿；④病理學(xué)檢查：證實為磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)未明確證實為磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤；②其他因素導(dǎo)致的骨軟化癥。

2015年1月至2019年1月共完成12例腹股溝區(qū)TIO患者的手術(shù)治療，其中男8例，女4例；年齡26～65歲，平均46.5歲。12例患者的病程為1～9年，從首發(fā)癥狀到明確診斷所用時間為1～8年。12例患者均有不同部位、不同程度的骨痛癥狀，可累及關(guān)節(jié)，多表現(xiàn)在下肢、腰背部等負(fù)重部位，4例伴有明顯的身高縮短，12例均有明顯肌無力及活動障礙，10例坐起、行走困難。12例患者均無顯著發(fā)熱等其他特殊表現(xiàn)（表1）。

1.2 輔助檢查

1.2.1 實驗室檢查：取患者的血樣及尿樣檢測血磷、血鈣、ALP、尿磷、尿鈣、PTH、血1，25(OH)2D3及Ⅰ型膠原羧基端肽交聯(lián)（β cross-linked C-telopeptide of type 1 collagen，β-CTX）水平。

1.2.2 影像學(xué)檢查：12例患者均行X線、MRI、99Tcm-奧曲肽-SPECT、68Ga-DOTA-TATE PET/CT檢查，必要時結(jié)合相應(yīng)部位的超聲和CT進(jìn)行定性、定位診斷。

1.2.3 病理學(xué)診斷：取瘤體組織切片行HE染色，由病理科副教授以上醫(yī)師診斷腫瘤性質(zhì)及病理學(xué)特點。

1.3 治療方法

入院后先給予非手術(shù)治療，包括口服碳酸鈣、骨化三醇、中性磷試劑等治療，同時完善相關(guān)檢查，以制定進(jìn)一步的治療方案。12例患者均接受腹股溝區(qū)手術(shù)治療，就診過程中進(jìn)行腫瘤篩查，并經(jīng)內(nèi)分泌科、骨科、核醫(yī)學(xué)科、放射科、病理科等多科會診，再結(jié)合臨床資料及文獻(xiàn)報道最終確立診斷。

1.4 隨訪計劃

術(shù)后隨訪血磷水平、癥狀變化和程度，以及利用影像學(xué)檢查手段監(jiān)測有無局部復(fù)發(fā)（國際上暫無公認(rèn)的TIO隨訪及評價指標(biāo)）。

2 結(jié)果

2.1 輔助檢查結(jié)果

2.1.1 實驗室檢查：12例TIO患者的血、尿、糞便常規(guī)及肝腎功能檢查均無明顯異常，自身抗體系列、腫瘤指標(biāo)均陰性。11例患者出現(xiàn)ALP水平升高，范圍180～412 U/L（正常值為50～135 U/L）；12例患者24 h尿磷水平相對升高（患者血磷＜0.6 mmol/L時，24 h尿磷應(yīng)基本為0）；12例患者血鈣水平基本正?；蜉p度降低，范圍1.95～2.39 mmol/L（正常值為2.13～2.70 mmol/L）；12例患者均出現(xiàn)不同程度的低磷血癥，術(shù)前血磷范圍為0.33～0.73 mmol/L（正常值為0.81～1.45 mmol/L）；10例表現(xiàn)為血1，25(OH)2D3水平正?；蛳陆担秶鸀?.82～50.40 ng/ml（正常值為19.60～54.30 ng/ml），詳見表2。

2.1.2 影像學(xué)檢查：12例患者均行X線、MRI、99Tcm-奧曲肽-SPECT、68Ga-DOTA-TATE PET/CT檢查，必要時結(jié)合相應(yīng)部位的超聲和CT進(jìn)行定性、定位診斷（表3）。X線結(jié)果均提示骨質(zhì)密度欠規(guī)則、骨質(zhì)破壞、異常。結(jié)合相應(yīng)部位的超聲、CT、MRI進(jìn)行定性、定位分析。99Tcm-奧曲肽-SPECT診斷準(zhǔn)確率為75%（8/12），68Ga-DOTA-TATE PET/CT診斷準(zhǔn)確率為100%（12/12）。

2.1.3 病理學(xué)診斷：取瘤體組織切片，行HE染色，由病理科副教授以上醫(yī)師診斷腫瘤性質(zhì)及病理學(xué)特點，12例患者均為PMT。

2.2 隨訪結(jié)果

12例患者經(jīng)手術(shù)治療后，骨痛及乏力癥狀均有所改善，術(shù)后3 d以后血磷水平均顯著升高，隨訪2個月至4年，血磷水平均處于正常范圍（表4）。到目前為止，行手術(shù)治療的12例TIO患者定期于骨科、內(nèi)分泌科門診隨診，病情相對平穩(wěn)。

表1 12例TIO患者的一般資料和臨床表現(xiàn)

表2 12例腹股溝區(qū)TIO患者的實驗室檢查結(jié)果

表3 12例TIO患者的腫瘤部位及大小

3 討論

TIO是由于腫瘤分泌調(diào)磷因子引起腎小管磷重吸收減少、腎排磷增加、血1，25(OH)2D3水平降低的獲得性低血磷性骨軟化癥[1-3，7-9]。TIO的致病腫瘤多來源于間葉組織的良性腫瘤，常位于骨或軟組織內(nèi)，少數(shù)其他組織來源的癌或類癌也可出現(xiàn)低血磷及骨軟化癥的臨床表現(xiàn)[1-3，10]。該類腫瘤生長緩慢，位置隱匿，體積較小，常規(guī)體格檢查不易被發(fā)現(xiàn)。文獻(xiàn)報道TIO瘤體位置多位于下肢（53.9%）、頭部（29.2%）、上肢（6.7%）、胸腹部（5.6%）、骨盆（4.5%）[1-3，11-13]。臨床診斷考慮TIO后，尚需借助影像學(xué)手段尋找腫瘤原發(fā)部位，CT、MRI、99Tcm-奧曲肽-SPECT、68Ga-DOTATATE PET/CT檢查可發(fā)現(xiàn)并定位大部分TIO致病腫瘤[14，15]。組織學(xué)上，PMT的主要特征是腫瘤細(xì)胞呈梭形或星狀，細(xì)胞核小，核仁不清，有絲分裂活性低[16]。細(xì)胞嵌在黏液樣或黏液軟骨樣基質(zhì)中，伴有類似軟骨樣或骨樣鈣化灶，腫瘤組織中可見豐富的血管[16-18]。本研究中12例患者的病理學(xué)檢查均證實為PMT，故TIO診斷明確。

表4 12例TIO患者術(shù)后血磷水平變化情況（mmol/L）

定性診斷方面，當(dāng)患者出現(xiàn)因腎磷丟失過多導(dǎo)致的低血磷性骨軟化癥表現(xiàn)時須考慮TIO，F(xiàn)GF-23、細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白（matrix extracelluar phosphoglycoprotein，MEPE）、人分泌型卷曲相關(guān)蛋白 4（secreted frizzled related protein 4，SFRP4）、X染色體內(nèi)肽酶同源性調(diào)磷基因（phosphate regulating genewith homologies to endopeptidases on the X chro-mosome，PHEX）等基因突變的檢測對TIO的明確診斷有一定參考價值[19-21]。迄今，病理學(xué)診斷仍為TIO診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[19-21]。

定位診斷方面，部分患者利用X線片、CT、MRI均可發(fā)現(xiàn)病變瘤體，但多數(shù)瘤體部位隱匿，且體積較小，故尚需結(jié)合99Tcm-奧曲肽-SPECT、68Ga-DOTATATE PET/CT檢查進(jìn)行充分定位[14，15]。TIO責(zé)任腫瘤多來自于間葉組織，而間葉組織來源的腫瘤通常有生長抑素受體（somatostatinreceptor，SSTR）表達(dá)，因此可以使用生長抑素受體顯像來尋找TIO的致病腫瘤。對于腹股溝區(qū)腫瘤性骨軟化癥患者，致病瘤體體積常較小，臨床診斷過程中均施行99Tcm-奧曲肽-SPECT、68Ga-DOTA-TATE PET/CT檢查，以利于明確診 斷 與 術(shù) 中 精 準(zhǔn)切 除[14，15，22，23]。 文 獻(xiàn)報 道99Tcm- 奧 曲肽-SPECT全身掃描準(zhǔn)確率達(dá)93.4%，而PET/CT亦為一種定位TIO責(zé)任腫瘤的敏感方法[22-24]。近年來的研究顯示68Ga-DOTA-TATE PET/CT已經(jīng)成為一種理想的TIO致病瘤體定位方法，相比于PET/CT更有優(yōu)越性，甚至能檢測出 SPECT、CT 未能發(fā)現(xiàn)的腫瘤[25，26]。因此，TIO的明確診斷需將患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查與多種定位手段充分結(jié)合。

治療方面，首先應(yīng)確定疾病累及部位及毗鄰結(jié)構(gòu)。對于腹股溝區(qū)TIO患者，由于該部位解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜且部分患者存在局部解剖變異，手術(shù)治療時需尤為注意對腹股溝區(qū)域神經(jīng)（髂腹股溝神經(jīng)、生殖股神經(jīng)等）、血管（股動脈、股靜脈等）、肌肉、筋膜、韌帶、精索等重要解剖結(jié)構(gòu)的辨認(rèn)，避免發(fā)生副損傷，本研究中12例腹溝股區(qū)TIO患者的手術(shù)治療均未發(fā)生手術(shù)相關(guān)副損傷。

綜上，TIO是一種罕見的骨代謝疾病，該病的發(fā)生發(fā)展會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至造成死亡。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該病的認(rèn)識，結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理診斷等手段提高診斷的準(zhǔn)確性并采取合理的治療方案改善其預(yù)后。關(guān)于TIO的病因、發(fā)病機(jī)制、診療及預(yù)后尚需進(jìn)一步深入探究，以期為更多的患者帶來福音。