化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝選擇和工藝驗(yàn)證常見問(wèn)題分析

鄒萍

摘要：注射劑的滅菌工藝是保證制劑質(zhì)量和用藥安全的重要工藝步驟，應(yīng)引起申請(qǐng)人的高度重視。本文通過(guò)單文對(duì)化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝選擇及工藝驗(yàn)證的相關(guān)內(nèi)容展開了分析。以期為有關(guān)研究人員在實(shí)際工作中提供一定的理論與技術(shù)幫助。

關(guān)鍵詞：滅菌工藝選擇;工藝驗(yàn)證;常見問(wèn)題

注射劑的滅菌工藝是保證制劑質(zhì)量和用藥安全的關(guān)鍵步驟，合理且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的滅菌工藝過(guò)程、良好的無(wú)菌保證體系以及生產(chǎn)過(guò)程中嚴(yán)格規(guī)范的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）管理是實(shí)現(xiàn)注射劑無(wú)菌的重要保證。

1、化學(xué)藥品注射劑滅菌工藝的選擇

按照活性成分的處理工藝、穩(wěn)定性、結(jié)構(gòu)特征來(lái)選擇滅菌工藝，把其顏色、內(nèi)部物質(zhì)、含量以及 pH 值等作為重要的控制指標(biāo)。按照產(chǎn)品能否承受高溫選擇工藝也是需要注意的。對(duì)濕熱滅菌工藝進(jìn)行首先選擇，而且確保SAL 低于10—6。若是可以承受這種殺菌工藝，還應(yīng)該把復(fù)方氯化鈉、水、氯化鈉等液體注入進(jìn)去，這種產(chǎn)品具有穩(wěn)定的性質(zhì)，即便遇到高溫也不能降解，所以，這種方法是我們的首選。如果研究人員沒有依據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)選擇滅菌工藝，而是選擇了無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)，這樣是很難確保產(chǎn)品質(zhì)量和安全性能的。因?yàn)檫@些工藝中會(huì)附帶一些例如某種注射液的物質(zhì)，因?yàn)楫a(chǎn)品沒有穩(wěn)定的性能，對(duì)濕熱滅菌工藝的相關(guān)操作很難適應(yīng)，所以，在生產(chǎn)時(shí)就只能應(yīng)用無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)。如果一些產(chǎn)品不能夠承受濕熱滅菌工藝的相關(guān)處理，我們可以嘗試除菌過(guò)濾。在選擇應(yīng)用終端型滅菌工藝時(shí)，主要從實(shí)驗(yàn)微生物、實(shí)驗(yàn)穿透性、實(shí)驗(yàn)微生物負(fù)荷等方面著手。其中，熱穿透實(shí)驗(yàn)與熱分布實(shí)驗(yàn)時(shí)確保滅菌工藝能夠可行、安全運(yùn)行的重要所在。在處理細(xì)菌前，也就是監(jiān)測(cè)微生物負(fù)荷水平前，選擇相應(yīng)的試驗(yàn)樣品，并且把具有代表性的樣品覆蓋到整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中，而且，把滅菌前物品內(nèi)的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)提供出來(lái)。主要涵蓋耐熱性監(jiān)測(cè)以及污染菌的負(fù)荷水平檢測(cè)等。對(duì)于是否能夠在微生物滯留過(guò)濾中有效選擇滅菌工藝，都是在我們?cè)诠に囘x擇時(shí)需要注意的內(nèi)容。

2、工藝驗(yàn)證過(guò)程中常見的問(wèn)題

2.1滅菌工藝驗(yàn)證資料不全面

有些申請(qǐng)人進(jìn)行了工藝驗(yàn)證，但是僅提供滅菌工藝驗(yàn)證總結(jié)材料，未提供工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告;或者提供了工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告，但信息不全面，如①采用終端滅菌工藝，未提供滅菌工藝驗(yàn)證原始溫度數(shù)據(jù)，如各取樣點(diǎn)不同時(shí)間的溫度統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和滅菌曲線圖等;②滅菌工藝資料中顯示進(jìn)行了滿載熱分布和熱穿透，但工藝驗(yàn)證樣品不足以使滅菌設(shè)備滿載，也未明確滿載熱分布和熱穿透試驗(yàn)的探頭位置、裝載方式等;③采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝，除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證資料系為委托供應(yīng)商進(jìn)行，只提供了簡(jiǎn)單的總結(jié)材料，未提供驗(yàn)證方案和報(bào)告;④未提供凍干生產(chǎn)工藝中的凍干曲線、冷點(diǎn)等關(guān)鍵參數(shù)。這些問(wèn)題都使審評(píng)人員無(wú)法判斷現(xiàn)行滅菌工藝能否保證產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量可控。

2.2菌工藝驗(yàn)證不全面或不規(guī)范

2.2.1法滅菌工藝驗(yàn)證中的微生物污染水平控制

過(guò)度殺滅法理論上能完全殺滅微生物，從而能提供很高的無(wú)菌保證值，但僅從控制熱原的角度，也應(yīng)當(dāng)遵循工藝衛(wèi)生規(guī)范，控制產(chǎn)品的微生物污染水平。

2.2.2進(jìn)行裝載熱分布、熱穿透試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)盡可能使用待滅菌產(chǎn)品，如果采用類似物，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的熱力學(xué)性質(zhì)等進(jìn)行適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

2.2.3系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)

采用無(wú)菌生產(chǎn)工藝的產(chǎn)品，應(yīng)進(jìn)行完整的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)和除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)。部分申請(qǐng)人未進(jìn)行產(chǎn)品與濾膜的相容性試驗(yàn)及濾膜對(duì)微生物的截留能力試驗(yàn)等，這種情況下審評(píng)人員就無(wú)法根據(jù)申請(qǐng)人提供的信息評(píng)價(jià)濾膜與藥液的相容性及濾膜對(duì)產(chǎn)品中微生物的截留能力等，從而導(dǎo)致產(chǎn)品發(fā)補(bǔ)或不批準(zhǔn)。

2.2.4 工藝驗(yàn)證中的時(shí)限要求

工藝驗(yàn)證中應(yīng)保證生產(chǎn)設(shè)備與工藝相匹配，如工藝驗(yàn)證批量為2萬(wàn)瓶，灌裝機(jī)最大速度3 000 瓶/h，則現(xiàn)有灌裝機(jī)不能滿足灌裝步驟規(guī)定的藥液過(guò)濾后至分裝結(jié)束6h工藝時(shí)限的要求。若從配液結(jié)束到灌裝結(jié)束中間產(chǎn)品存放時(shí)限驗(yàn)證時(shí)間最長(zhǎng)僅為49 min，則工藝規(guī)程中 6 h 存放時(shí)限的依據(jù)不足。還有些企業(yè)提供了工藝驗(yàn)證方案、報(bào)告和批生產(chǎn)記錄，但未提供工藝驗(yàn)證實(shí)際生產(chǎn)工藝參數(shù)和數(shù)據(jù)，目前很多申請(qǐng)人容易忽略這一方面的問(wèn)題。

2.3未對(duì)工藝驗(yàn)證中出現(xiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析和整改

工藝驗(yàn)證過(guò)程中如出現(xiàn)問(wèn)題，應(yīng)進(jìn)行分析研究，嚴(yán)重的應(yīng)根據(jù)相關(guān)原則進(jìn)行重新驗(yàn)證。如：有企業(yè)生產(chǎn)的凍干粉針在進(jìn)行工藝驗(yàn)證時(shí)，3批產(chǎn)品凍干時(shí)間存在較大差異（凍干總時(shí)間分別為 90、72、78 h，其中兩次干燥總時(shí)間分別為60、43、22 h），企業(yè)未進(jìn)行分析和研究，則根據(jù)現(xiàn)有工藝驗(yàn)證資料不能證明工藝的重現(xiàn)性。

綜上所述，藥品的質(zhì)量要求以安全、有效、質(zhì)量可控為最終目的，注射劑的滅菌工藝是保證制劑質(zhì)量和用藥安全的重要工藝步驟，應(yīng)引起申請(qǐng)人的高度重視。

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