慢性血栓栓塞性肺動脈高壓患者小氣道功能與血流動力學相關性研究

安勤燕， 姜 蓉， 趙勤華， 宮素崗， 劉錦銘

(1. 上海市松江區(qū)泗涇醫(yī)院呼吸內科，上海 201601； 2. 同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)科，上海 200433)

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一類以肺血管阻力進行性升高為主要特點的肺血管疾病[1]。慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)屬于第4類PAH，是急性肺栓塞或肺動脈原位血栓形成的長期后果，血栓未能完全溶解和/或進展，進而機化/纖維化，造成受累肺動脈狹窄或閉塞而引起的PAH[2]。由于肺血管和外周氣道解剖關系毗鄰，PAH的病理生理變化會影響外周氣道的結構和功能，進而肺功能會有相應的改變[3]。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性PAH、先天性心臟病相關性PAH以及結締組織疾病相關性PAH患者均存在外周阻力升高的現(xiàn)象[4]。本課題組前期發(fā)現(xiàn)了CTEPH患者同樣存在小氣道功能受損，且WHO肺動脈高壓功能分級越高的患者小氣道功能損害越嚴重[5]，但并未系統(tǒng)地、全面地研究CTEPH患者小氣道功能特點及與血流動力學的相關性。脈沖振蕩肺功能(impulse oscillometry lung function, IOS)作為測定呼吸阻抗的各組成部分的一種新方法，可以與肺功能測試(pulmonary function test, PFT)結合共同評價通氣阻塞的程度及部位[6]。本研究利用IOS及PFT對CTEPH患者小氣道功能進行更深入、全面及綜合性評估，并進一步探討小氣道功能與血流動力學的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性分析2015年11月—2017年11月同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院肺循環(huán)科收治的47例CTEPH患者資料，同時入選30例無有害氣體、粉塵顆粒接觸史，無心、肺疾病的健康查體者作為正常對照組。本研究獲得同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院倫理委員會的批準(編號： K18-067)。

1.2 入選及排除標準

1.2.1 入選標準 (1) 根據(jù)2015年歐洲心臟學會PAH指南中有關CTEPH的診斷規(guī)范[7]選取CTEPH(指由于慢性血栓栓塞而導致的PAH)患者；(2) 符合右心導管(right heart catheterization, RHC)診斷PAH的標準[8]： 靜息狀態(tài)下測得肺動脈平均壓(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)≥25mmHg(1mmHg=0.133kPa)，肺血管阻力(pulmonary vessel resistance, PVR)≥3 Wood units；(3) 具有完整的臨床資料，有RHC、PFT及IOS檢查數(shù)據(jù)；(4) PFT及IOS檢查與RHC導管資料時間在7d之內。同時滿足上述4條入選標準的患者納入本研究。

1.2.2 排除標準 (1) 近期有急性肺栓塞情況；(2) 根據(jù)2015年歐洲心臟學會PAH診斷指南[7]，排除其他相關因素(如先天性心臟病、結締組織疾病、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、服用減肥藥、血吸蟲肝硬化、門脈高壓等)導致的PAH，排除左心疾病相關性PAH、呼吸疾病相關性PAH及其他多因素所致PAH；(3) 排除有特殊氣體、粉塵顆粒接觸史的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料 收集研究對象的人口統(tǒng)計學資料，如身高、年齡、性別、體質量指數(shù)(body mass index, BMI)、吸煙史、特殊氣體接觸史、粉塵顆粒接觸史、PFT、IOS、RHC及肺動脈造影檢查等資料。

1.3.2 PFT檢測 采用德國Jaeger公司肺功能儀(Masterscreen-PFT, Hoeehberg, Germany)進行測定，受試者至少完成3次標準呼吸動作，各項參數(shù)變異率<5%，取其最佳值。主要測定參數(shù)包括： 第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼氣量占肺總量比值(FEV1/FVC)、第3秒用力呼氣量占肺總量比值(FEV3/FVC)，呼出25%肺活量時的最大呼氣流量(MEF25)、呼出50%肺活量時的最大呼氣流量(MEF50)、呼出75%肺活量時的最大呼氣流量(MEF75)、最大呼氣中期流速(MMEF75/25)、殘氣量(RV)、肺總量(TLC)、殘總比(RV/TLC)、深吸氣量(IC)、一氧化碳彌散量(DlCO)、一氧化碳彌散量/肺泡通氣量(DLCO/VA)、氣道阻力(Rtot)以及各指標占預計值的百分比(實/預%)，各項指標預計值參照文獻[9]推薦公式計算。

1.3.3 IOS檢測方法 被檢者放松，取坐位，含口器，上鼻夾，手壓頰部，頭稍上抬，頸伸直，自然呼吸45s。測定呼吸阻抗基礎值。測定指標包括脈沖頻率5、20Hz下的氣道黏性阻力(R5、R20)，振蕩頻率在5Hz下的肺彈性阻力(X5)、振蕩頻率為5Hz和20Hz時氣道阻力差值/振蕩頻率為20Hz時的氣道阻力(ΔR5～R20)、5Hz和Fres之間所有頻率的總電抗(AX)。

1.3.4 RHC及肺動脈造影檢查 所有患者均按照標準方案進行靜息狀態(tài)下RHC及肺動脈造影檢查[10-11]，采用4腔或6腔Swan-Ganz漂浮導管(Edwards Lifesciences Co.Ltd, USA)經左前臂靜脈或右頸內靜脈或左鎖骨下靜脈入路分別測定血液動力學參數(shù)，包括肺動脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure, sPAP)，mPAP，肺小動脈楔壓(pulminary arteriolar wedge pressure, PAWP)，心輸出量(cardiac output, CO)，PVR。CO使用熱稀釋法，至少測量3次，取其平均值。PVR通過標準公式計算獲得： PVR=(mPAP-PAWP)/CO[12]。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 CTEPH患者與正常參照組基線資料比較結果

47例CTEPH患者與正常對照組身高、體質量、年齡、性別構成比及吸煙史差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 CTEPH患者與正常對照組人口統(tǒng)計學資料比較

1mmHg=0.133kPa

2.2 CTEPH患者與正常對照組小氣道功能比較

全部47例CTEPH患者中反映小氣道功能的指標MEF25、MEF50、MMEF75/25較對照組明顯降低，而小氣道阻力指標R5～R20、ΔR5～R20、AX較正常對照組明顯升高(P均<0.05)，見表2。

合并氣道疾病的CTEPH患者與不合并氣道疾病的CTEPH患者及正常對照組比較，經PFT測量的MEF25、MEF50、MMEF75/25顯著偏低，而IOS測量的R5～R20、ΔR5～R20、AX更高，差異有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，見表2。

表2 CTEPH患者與正常對照組小氣道功能比較結果

與正常對照組相比，&P<0.05，&&P<0.001；與不合并氣道疾病的CTEPH患者相比，$P<0.05，$$P<0.001，1cm H2O=0.098kPa

除去合并氣道疾病可能對小氣道功能產生影響，與健康對照組相比，CTEPH患者本身小氣道功能明顯受損，表現(xiàn)為MEF25、MEF50、MMEF75/25顯著降低，分別為[54.0(39.4,63.5)vs80.5(73.0,90.0)]、[69.6±22.2vs88.3±14.9]、[58.0±18.1vs107.2±25.0]，而R5～R20、ΔR5～R20顯著升高，分別為4.5(0,11.4)vs1.0(0,1)、16.0(11.5,26.4)vs2.0(1.0,2.0)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 CTEPH患者小氣道功能與血流動力學的相關性分析

全部47例CTEPH患者及17例合并氣道疾病的CTEPH患者小氣道功能指標R5～R20、ΔR5～R20、MEF25、MEF50、MMEF75/25與血流動力學指標mPAP、PVR均無明顯相關性，見圖1～2。而除去氣道疾病的影響后，30例不合并氣道疾病的CTEPH患者小氣道阻力指標R5～R20、ΔR5～R20與PVR呈正相關(分別為r=0.269，P=0.03及r=0.29，P=0.02)，而MEF25、MEF50、MMEF75/25與PVR及mPAP均呈負相關(分別為r=-0.48，P<0.001；r=-0.26，P=0.03；r=-0.37，P=0.01)及(r=-0.40，P=0.01；r=-0.26，P=0.03；r=-0.34，P=0.01)，相關性具有統(tǒng)計學意義，見圖3。

圖1 47例CTEPH患者小氣道功能與血流動力學的相關性Fig.1 Correlation between small airway function and hemodynamics of 47 CTEPH patients

圖2 17例合并氣道疾病的CTEPH患者小氣道功能與血流動力學的相關性Fig.2 Correlation between small airway function and hemodynamics of 17 CTEPH patients with airway disease

圖3 30例不合并氣道疾病的CTEPH患者小氣道功能與血流動力學的相關性Fig.3 Correlation between small airway function and hemodynamics of 30 CTEPH patients without airway disease

3 討 論

通過采用PFT和IOS檢測方法對CTEPH患者小氣道功能進行深入、全面及綜合性評估分析，本研究發(fā)現(xiàn)： (1) CTEPH患者存在小氣道功能受損,其中合并氣道疾病的CTEPH患者更加明顯；(2) 剔除氣道疾病的影響后，CTEPH患者較正常對照組小氣道功能仍明顯受損；(3) 不合并氣道疾病的CTEPH患者小氣道功能與血流動力學存在明顯的相關性。

PAH是一種慢性、威脅生命的疾病，以患者個體的肺動脈壓力異常增高及肺血管阻力增高為主要特征。PAH患者肺功能可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、阻塞性及混合性通氣功能障礙[4]。多種疾病包括支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病等均可引起小氣道功能減退。其中肺氣腫引起小氣道功能減退的原因是肺實質破壞減少氣體交換的表面積，減少了彈性收縮力，導致氣道狹窄，氣流受限、氣道關閉[13]。PAH引起肺功能異常的機制尚未完全闡明。既往曾有研究認為，PAH肺功能異常可能是因為肺血管和外周氣道解剖關系毗鄰，PAH時由于肺血管擴張、肺血管平滑肌張力增加和/或細胞增殖，從而影響小氣道的功能[4,14]，患者表現(xiàn)為右心功能衰竭和肺通氣功能障礙[15]。另外，PAH患者體內內皮素-1水平升高，可引起肺血管增殖及促進支氣管平滑肌細胞和成纖維細胞增殖，從而導致外周小氣道阻塞。小氣道位于終末氣道，在吸氣情況下內徑小于2mm，總橫截面積很大，小氣道阻力僅占據(jù)氣道所有阻力的20%，氣流緩慢，可以均勻分布[17]。既往曾有研究指出小氣道是PAH氣流受限的主要部位[18]。小氣道病變可以導致氣道阻塞及氣流受限，但早期一般不會發(fā)生癥狀及體征的變化，故極易漏診。

PFT作為傳統(tǒng)評價肺功能的方法，有著廣泛應用、廣泛開展的優(yōu)勢[13]。國內外多項研究認為PFT檢測中的MEF25、MEF50、MMEF75/25是評價小氣道功能的常用參數(shù)，可以反映呼氣中、后期的流量/流速受限，用來判斷小氣道是否發(fā)生病變，判斷氣道阻塞的早期表現(xiàn)[19-21]，但PFT檢查要求患者的配合程度較高，部分PAH患者無法耐受。IOS是集脈沖強迫振蕩和計算機頻譜分析技術于一體的測定呼吸阻抗的一種新方法，優(yōu)點是受試者無需刻意配合，重復性更好，結果更能反映患者呼吸生理的動力學特征，可以與PFT結合共同判斷通氣阻塞的程度及部位[6]。

本研究在初期入選患者時，已嚴格按照2015年歐洲心臟學會PAH的指南排除了導致PAH的第3大類呼吸疾病相關性PAH，例如慢性阻塞性肺疾病、間質性肺病等，但在研究的過程中發(fā)現(xiàn)CTEPH多為老年患者，追查病史后發(fā)現(xiàn)部分患者合并有慢性氣道疾病，例如不典型哮喘、慢性支氣管炎，但并未達到診斷呼吸疾病相關肺動脈高壓的診斷標準。為了進一步排除慢性氣道疾病對研究結果的影響，本研究根據(jù)患者目前及既往是否合并氣道疾病將所有患者進行亞組分析。

通過亞組分析研究發(fā)現(xiàn)，在CTEPH患者中，合并氣道疾病的患者小氣道功能較非合并組有明顯異常，這表明氣道疾病可能在小氣道功能受損方面起到一定的作用。但通過對非合并氣道疾病組與正常對照組的比較，本研究發(fā)現(xiàn)，剔除氣道疾病的影響后CTEPH患者小氣道功能仍較正常對照組有明顯異常。相關性分析發(fā)現(xiàn)，合并氣道疾病的CTEPH患者小氣道功能與肺血管阻力、肺動脈壓力無明顯相關性，猜測是因為合并氣道疾病影響了小氣道功能，從而干擾小氣道功能與血流動力學的相關性。而剔除氣道疾病的影響后，肺血管阻力、肺動脈壓力越高的患者小氣道受損越嚴重，這提示血栓與氣道疾病可能存在微妙關系。這個結論進一步印證了本課題組前期研究結果[4-5]。

CTEPH是急性肺栓塞后血栓因種種原因未溶解而持續(xù)存在，通過機化、纖維化、重構而導致肺血管阻塞而引起的PAH[23]。血栓與小氣道功能異常存在密切聯(lián)系，孰因孰果，需要在前瞻性隊列研究中進一步驗證。通過對CTEPH患者定期進行PFT及IOS檢查，可協(xié)助了解疾病嚴重度及疾病進展情況。