硬化性黏液水腫合并嗜酸性粒細胞增多癥一例并文獻復習

何春霞 王 濤 王詩琪 渠 濤

硬化性黏液水腫又稱為丘疹性黏蛋白病，是一種少見的原發(fā)性皮膚黏蛋白病。臨床表現(xiàn)以泛發(fā)性丘疹和硬皮病樣皮疹為特征，常伴單克隆免疫球蛋白血癥和系統(tǒng)受累?，F(xiàn)報道1例硬化性黏液水腫合并顯著的嗜酸性粒細胞增多癥。

1 臨床資料

患者，男，37歲。因“關(guān)節(jié)疼痛14個月，皮疹10個月”于2018年4月10日入院。

患者14個月前無明顯誘因出現(xiàn)右手第2～4掌指關(guān)節(jié)疼痛、活動受限，無腫脹、晨僵。10個月前右上臂出現(xiàn)多發(fā)粟粒大膚色、淡紅色丘疹，無疼痛、瘙癢。皮疹逐漸泛發(fā)全身，以胸腹、腰背及四肢近端為重，雙手皮膚腫脹變硬不能握拳，面部皮膚僵硬致張口受限。同時關(guān)節(jié)疼痛進行性加重，逐漸累及全身中軸及外周關(guān)節(jié)，致起床、翻身、行走困難?；颊叨啻尉驮\我院皮膚科及免疫內(nèi)科，查血常規(guī)正常，ANA、抗ENA譜、ANCA、RF、CCP均(-)，雙手放大相提示骨質(zhì)稀疏，兩次皮膚活檢未能明確診斷。曾予窄譜UVB治療10次、口服來氟米特(20 mg/d)、塞來昔布等治療2周無效，為進一步診治收入院。自發(fā)病以來一般情況可。既往體健。入院查體：系統(tǒng)查體無特殊，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，面部、軀干、四肢、手足對稱、泛發(fā)粟粒大膚色或淡紅色、蠟樣、堅實丘疹，密集排列，部分融合。面部表情僵硬，張口受限，雙手皮膚硬腫，握拳困難(圖1)。頸椎、腰椎、四肢及手足多個關(guān)節(jié)壓痛陽性，活動受限。

入院后行腹部丘疹活檢示：真皮成纖維細胞增生，膠原束間間隙增寬，淺層血管周圍少許慢性炎細胞浸潤，阿新藍染色(+)(圖2)；血清蛋白電泳及免疫電泳：IgGλ型單克隆免疫球蛋白占6.1%；甲功正常；血常規(guī)：嗜酸粒細胞百分比及絕對值進行性升高，最高達40.1%(4.36×109/L)；骨髓涂片：嗜酸性粒細胞增多癥，形態(tài)大致正常；骨髓活檢：造血組織中粒紅系比例降低，巨核細胞可見；FIP1L1/PDGFRα(-)。胸部CT、腹部B超、頭MRI、肌電圖、全身骨顯像、心電圖等未見明顯異常。診斷考慮硬化性黏液水腫、嗜酸性粒細胞增多癥，予IVIG 30 g/d×4天(累計2 g/kg)、每月1次、共6次，聯(lián)合甲潑尼龍32 mg/d口服、6天后逐漸減量，甲潑尼龍減至8 mg/d時加用沙利度胺(75 mg/d起始，逐漸增至150 mg/d)。治療后患者皮疹大部分消退(圖3)，面部及雙手硬腫明顯改善，全身關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，日常生活可自理。多次復查血常規(guī)均正常。2019年1月已停糖皮質(zhì)激素，目前沙利度胺150 mg/d 維持治療，病情穩(wěn)定，仍在規(guī)律隨訪中。

圖11a,1b:腰背部蠟樣、堅實丘疹，密集排列，部分融合；1c,1d:雙手背、手指皮膚腫脹、硬化，呈硬皮病外觀

圖22a:真皮淺中層成纖維細胞增生、膠原束間間隙增寬(HE,×200)；2b:真皮淺中層黏蛋白沉積(阿新藍染色,×200)

圖3系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合IVIG治療半年后患者皮疹明顯消退

2 討論

硬化性黏液水腫的診斷基于臨床特點、實驗室檢查及皮膚病理，包括：(1)典型皮疹：其特點為廣泛分布、密集排列、粟粒大小、圓頂或平頂狀、蠟樣、堅實的丘疹，丘疹可融合使受累部位皮膚浸潤增厚似硬皮病樣外觀。(2)組織病理表現(xiàn)為特征性的“真皮三聯(lián)征”，即成纖維細胞增生、膠原纖維化和黏蛋白沉積。少數(shù)患者呈現(xiàn)間質(zhì)性環(huán)狀肉芽腫模式[1]。(3)單克隆免疫球蛋白血癥：以IgGλ型最常見，其次為IgMκ、IgAκ或IgAλ。(4)排除其他疾病：包括硬腫病、局限性硬皮病、系統(tǒng)性硬化癥、腎源性系統(tǒng)性硬化等。此外，本病常合并系統(tǒng)受累，以神經(jīng)系統(tǒng)(30%)、關(guān)節(jié)肌肉(23%)和心臟(20%)最為常見[2]。本患者即伴有嚴重的全身關(guān)節(jié)受累并以關(guān)節(jié)痛為首發(fā)癥狀。國內(nèi)學者曾報道1例以皮疹起病、8年后死于心力衰竭的硬化性黏液水腫患者[3]。

本患者根據(jù)典型的皮疹、真皮成纖維細胞增生和黏蛋白沉積的組織病理學特點、IgGλ型單克隆免疫球蛋白血癥及甲功正常，硬化性黏液水腫診斷明確。但本例的特殊之處還在于合并了嗜酸性粒細胞增多癥，外周血嗜酸粒細胞最高達4.36×109/L，進一步檢查排除了腫瘤、感染等其他原因所致嗜酸粒細胞升高。檢索Pubmed及國內(nèi)文獻發(fā)現(xiàn)，迄今為止硬化性黏液水腫合并嗜酸性粒細胞增多癥僅有3例報道。Lawrence等報道了1例硬化性黏液水腫合并嚴重肌病、關(guān)節(jié)炎和嗜酸性粒細胞增多癥[4]?；颊呔哂械湫推ふ詈推つw病理改變，M蛋白為IgGλ型，肌酶升高、肌電圖提示肌源性損害、肌活檢病理顯示肌纖維空泡變性和壞死。外周血嗜酸粒細胞計數(shù)波動在1.1～4.5×109/L?；颊邔μ瞧べ|(zhì)激素及各種免疫抑制劑治療抵抗。Thomas等[5]報道了1例不典型的硬化性黏液水腫合并嗜酸性粒細胞增多癥。皮疹表現(xiàn)為泛發(fā)全身的堅實丘疹，皮膚病理表現(xiàn)為真皮三聯(lián)征，但外周血中沒有檢測到單克隆免疫球蛋白。伴肝臟和縱膈、腋窩淋巴結(jié)腫大、血肌酐升高。外周血嗜酸粒細胞高達31×109/L。雖然根據(jù)現(xiàn)有文獻難以判斷兩者相關(guān)性，但本例嗜酸粒細胞水平與病情嚴重程度平行，因此推測兩者可能有關(guān)。

根據(jù)2017年歐洲皮膚病學論壇S1指南推薦，硬化性黏液水腫的治療首選IVIG，2 g/kg/次、每月1次、至少6個月。二線治療包括沙利度胺或來那度胺、系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可單用或聯(lián)合，也可聯(lián)合IVIG。重癥或難治病例可選擇自體造血干細胞移植、硼替佐米聯(lián)合地塞米松、馬法蘭等治療[6]。El-Darouti等報道了治療硬化性黏液水腫的新療法：地塞米松沖擊聯(lián)合奧曲肽和西羅莫司，5例患者的皮疹和關(guān)節(jié)癥狀均獲得顯著改善，隨訪最長者2年病情無復發(fā)[7]。姜薇等報道了1例合并高血壓、多漿膜腔積液和肺動脈高壓的硬化性黏液水腫患者，經(jīng)環(huán)磷酰胺治療后皮疹變平、漿膜腔積液消失、血壓恢復正常，但肺動脈高壓無明顯改善[8]。朱英華等曾報道1例硬化性黏液水腫的老年男性，經(jīng)潑尼松、雷公藤多苷、氨苯砜和羥氯喹等治療1年后皮疹明顯消退[9]。

本患者在規(guī)律應(yīng)用IVIG并聯(lián)合系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療后，皮疹和關(guān)節(jié)癥狀均顯著緩解，鑒于IVIG價格昂貴，在國內(nèi)長期輸注并不現(xiàn)實，因此逐漸過渡為沙利度胺來維持治療，目前隨訪半年無復發(fā)，但遠期療效仍有待觀察。