羥氯喹聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素治療兒童泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫一例并文獻復習

張 皓 付希安 劉永霞 劉 紅 張福仁

環(huán)狀肉芽腫(granuloma annulare, GA)是一種以環(huán)狀丘疹性損害為特征的慢性皮膚病，主要發(fā)生于真皮或皮下組織。1895年由Fox首次報道，1902年由Crocker正式命名[1]。大多數(shù)泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫(generalized granuloma annulare，GGA)患者的發(fā)病年齡在31～70歲，其余病例發(fā)生在10歲以內(nèi)[2]，較為少見?；仡櫧鼛啄晡墨I發(fā)現(xiàn)關于兒童GGA的報道較少，現(xiàn)報道羥氯喹聯(lián)合外用糖皮質(zhì)激素治療兒童GGA一例，并進行文獻復習。

1 臨床資料

患兒,男，8歲。全身泛發(fā)性環(huán)狀皮疹2個月。2個月前無明顯誘因患兒四肢出現(xiàn)綠豆大環(huán)狀丘疹，邊緣隆起，無自覺癥狀。后逐漸泛發(fā)至全身，四肢較為顯著，無自覺癥狀。皮損未見壞死、結(jié)痂，無鱗屑附著(圖1)。觸之較硬，無壓痛?；純杭韧w健，家族成員中無類似病史。

體格檢查：系統(tǒng)檢查無明顯異常。皮膚科檢查：軀干、四肢可見綠豆大紅色環(huán)狀丘疹。

實驗室及輔助檢查：血常規(guī)及生化常規(guī)檢查未見明顯異常，血糖正常。左上肢皮損組織病理示：表皮輕度增生，真皮內(nèi)見上皮樣肉芽腫，中央膠原纖維變性、壞死，肉芽腫周圍組織細胞、淋巴細胞浸潤，膠原纖維增生，膠原間散在單一核細胞浸潤(圖2)。

診斷：泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫。治療：口服硫酸羥氯喹片0.1 g每日一次，外用復方丙酸氯倍他索軟膏。1個月后復診，皮損大部分消退，四肢皮損顏色變淡(圖3)。治療有效，繼續(xù)使用該治療方案，患者仍在隨訪患者中。

圖1治療前患兒下肢皮損圖2表皮輕度增生，真皮內(nèi)見上皮樣肉芽腫，中央膠原纖維變性、壞死，肉芽腫周圍組織細胞、淋巴細胞浸潤，膠原纖維增生，膠原間散在單一核細胞浸潤(HE，2a：×100;2b：×400)圖3治療后患兒下肢皮損

2 討論

GA是發(fā)生于真皮或皮下組織以環(huán)狀丘疹或結(jié)節(jié)損害為特征的慢性皮膚病。任何年齡均可發(fā)病，女性患者多于男性。根據(jù)皮損的數(shù)量、分布、大小、形狀等臨床上將GA分為六種亞型：局限型、泛發(fā)型、穿通型、皮下型、丘疹型和線狀GA。其他還包括較少見的毛囊膿皰性皮疹和斑片狀皮疹。其中局限型是最常見的類型，女性好發(fā)。大多數(shù)GGA患者發(fā)病年齡較晚，發(fā)生在兒童的GGA較少見[2]。

關于GA的病因和發(fā)病機制尚不完全清楚，目前大多數(shù)學者認為GA可能是一種細胞介導的遲發(fā)性超敏反應，Val[3]報道了一例同時患有萎縮性硬化苔蘚和GA的患者，免疫組化顯示T細胞標志物(CD3、CD4和CD8)主要以CD4+淋巴細胞在血管周圍浸潤，導致巨噬細胞持續(xù)存在。且活化的巨噬細胞有助于釋放溶酶體酶和細胞因子，從而導致GA特征性局部膠原變性(漸進性壞死)和黏液沉積形成。除此之外，GA的病因可能還與以下因素相關：(1)紫外線照射:Uenotsuchi[4]報道了一例5歲的日本GA患兒，皮損只發(fā)生在有紫外線照射的部位,且數(shù)量經(jīng)日曬后增加；隨著紫外線照射量的增加和減少，皮損會呈現(xiàn)增加和減少的改變。(2)HIV病毒感染:HIV病毒感染患者的肉芽腫稱為HIV相關性肉芽腫(HAGA)，可發(fā)生在HIV患者的各個時期，HAGA的發(fā)病機制尚不清楚，推測可能是由對未知抗原的遲發(fā)型超敏反應引起[5]。(3)免疫球蛋白介導的血管炎:1977年，Dahl等[6]在20例GA患者中6例的血管壁上發(fā)現(xiàn)了免疫球蛋白M(IgM)，20例患者中10例的血管壁發(fā)現(xiàn)存在C3。(4)其他：還有學者認為GA可能與遺傳、蟲咬、糖尿病、腫瘤、甲狀腺炎等疾病有關。

GA的診斷依靠臨床表現(xiàn)結(jié)合組織病理檢查。GGA定義為患者的皮損至少應該發(fā)生于軀干和上肢或者下肢，或者上下肢同時受累。絕大多數(shù)GGA皮疹為排列成環(huán)狀的丘疹，但也可見斑丘疹和結(jié)節(jié)。皮疹顏色可為紅色、褐色或黃色。數(shù)目由幾十個到數(shù)百個不等。皮疹可無自覺癥狀或感覺瘙癢[7]。GA皮損組織病理最主要的特征是柵欄狀肉芽腫。肉芽腫的中央為變性的膠原纖維，周圍常有放射狀排列的淋巴細胞、組織細胞和成纖維細胞。病灶中彈性纖維消失，肉芽腫周圍可見吞噬了彈性纖維的巨噬細胞[2]。GA需要與類脂質(zhì)漸進性壞死、類風濕結(jié)節(jié)、光化性肉芽腫等疾病相鑒別。類脂質(zhì)漸進性壞死的皮損常對稱分布于下肢，女性較多見。典型皮損呈圓形或卵圓形，境界清楚，經(jīng)常有輕度隆起的邊緣[2]。類風濕結(jié)節(jié)好發(fā)于經(jīng)常受摩擦的部位，結(jié)節(jié)通常呈膚色，可單發(fā)或多發(fā)，常位于皮下深層。實驗室檢查RF(+)，X線常見骨囊腫改變，GA常無此改變。

GA的治療目前尚無一線藥物，主要包括局部治療和系統(tǒng)性治療。局部治療包括冷凍治療、手術切除、放射治療、激光治療和電凝治療。系統(tǒng)性治療包括抗瘧藥、甲狀腺素、碘化鉀和氨苯砜等藥物[8]。局部和病灶內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素被認為是GA的一線治療方法，1975年，52例GA患者分別被注射5 mg/mL曲安奈德或生理鹽水，注射曲安奈德組中68%的患者皮損被清除，而注射生理鹽水組中只有44%的患者皮損被清除[9]。由于長期注射可引起皮膚萎縮，所以局部使用糖皮質(zhì)激素較病灶內(nèi)注射較為安全。許多學者都探討了光療法在治療GA中的作用。補骨脂素加紫外光光療(PUVA)被認為對GGA患者有效，有文獻報道5例患者在開始治療的1個月內(nèi)(每周2～3次治療后)好轉(zhuǎn)[10]。但長期照射可能會增加皮膚惡性腫瘤的發(fā)病幾率，補骨脂可引起胃腸道反應，兒童應慎用。1959年氯喹首次被報道用于GA，1987年羥氯喹首次被報道對GA患者有效[11]。雖然抗瘧藥在治療GA中已經(jīng)被提出，但關于臨床應用報道卻很少。在一6例GA患兒的治療案例中，對2例患兒使用羥氯喹，4～6周內(nèi)2例患兒癥狀均得到緩解[12]。國內(nèi)報道了一例10歲播散性環(huán)狀肉芽腫患兒[13]，僅外用糠酸莫米松乳膏、氟輕松二甲基亞砜，4周后復診皮損部分消退，偶有輕微癢感。關于羥氯喹治療GA的機制有文獻稱GA可能是一種Th1介導的延遲超敏反應，Th1淋巴細胞通過活化的肥大細胞表達TNF-α和金屬蛋白酶2和9從而引起基質(zhì)降解[14]。羥氯喹會對眼睛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟等器官產(chǎn)生副作用，其中最嚴重的副作用是會導致不可逆的視網(wǎng)膜病變。這些副作用多由過量服用導致的，因此安全、有效的治療方法需要建立在正確的計量上[15]。即使是使用低劑量羥氯喹治療的兒童服藥后也應密切監(jiān)督，特別是眼睛和血液系統(tǒng)，以及對肝功能、血尿素水平和肌酐水平的檢測[12]。本例報道的GGA患兒服用硫酸羥氯喹片0.1 g每日1次，外用復方丙酸氯倍他索軟膏治療1個月后復診，皮損顏色明顯變淡。復查血常規(guī)、肝功能、血肌酐水平均在正常范圍內(nèi)。

GA的病程是一個變化的過程，大多數(shù)病例在幾個月或幾年內(nèi)能自發(fā)緩解，也有許多病例有復發(fā)的可能。與成年人相比，兒童GA的預后較好[9]，有報道50%患兒可在2年內(nèi)自行吸收，也有40%患兒可在原部位或遠端復發(fā)，但仍可消退。

總之，本文報道了1例兒童GGA，經(jīng)口服羥氯喹及外用糖皮質(zhì)激素治療后有效。GA的發(fā)病機制尚不完全清楚。發(fā)生在兒童的GGA較少，治療時要更加重視。應根據(jù)患兒皮損的具體狀況確定合適的治療方案。羥氯喹在用于治療GGA上較為安全，但應注意定期檢查患兒眼睛、肝腎功等指標，并長期隨訪。